华中科技大学同医院
副教授，副主任医师，医学博士，硕士生导师。长期从事心血管疾病的临床、教学和科研工作...
腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm，AAA)是一种以腹主动脉局限性扩张为特征的血管性疾病，受累血管扩张后破裂可导致灾难性的后果，死亡率高达65－85％以上。流行病学资料显示，65岁以上老年男性中AAA发病率高达1.3－8.9％，更值得 AAA表现为一种复杂而动态的病理生理过程，其发病机制仍未完全明确。现有的研究显示，腹主动脉平滑肌细胞凋亡以及炎症反应是AAA重要病理生理过程。内质网应激是一种新的信号传导机制，可以通过诱导凋亡和炎症反应。内质网是真核细胞脂类合成、蛋白质折叠和成熟的中心，也是维持细胞稳态的主要信号传导细胞器。当各种刺激导致内质网内环境稳态被打破（如缺氧、脂质沉积、药物毒性等），导致内质网蛋白折叠功能受损，腔内大量未折叠/错误折叠蛋白质聚集，将诱发细胞内一系列反应，即内质网应激反应。我们通过对AAA患者受累血管样本和正常人主动脉样本进行免疫印迹检测发现，AAA患者受累血管组织中，内质网应激标志蛋白表达明显增加，内质网应激被激活。这些证据提示，内质网应激可能通过调节细胞凋亡和炎症反应参与AAA的发生发展。
临床研究显示，他汀类药物可改善主动脉瘤患者的预后，但其机制不明确。本研究探讨他汀类药物是否可以通过影响内质网应激反应改善腹主动脉瘤的发生发展。
方法：本研究通过给予〖ApoE〗^(－/－)小鼠皮下微泵注射血管紧张素II28天建立腹主动脉瘤动物模型。将这些〖ApoE〗^(－/－)小鼠随机分成4组：微泵注射生理盐水组，微泵注射血管紧张素II组，微泵注射血管紧张素II加阿托伐他汀（20mg/kg/d）灌胃组，微泵注射血管紧张素II加阿托伐他汀（30mg/kg/d）灌胃组。经过一段时间，获取上述小鼠腹主动脉瘤组织标本后分别进行Westernblots实验、免疫组化实验检测相关指标。在体外实验部分，我们选用平滑肌细胞系及巨噬细胞细胞系给予不同浓度血管紧张素II干预，观察内质网应激反应，同时检测相关细胞凋亡情况。在此基础上，我们选取最适宜浓度的血管紧张素II诱导同时给予不同浓度的辛伐他汀干预,通过Westernblots实验、AnnexinV－FITC/PI双染法检测辛伐他汀是否可以抑制内质网应激通路蛋白的表达以及与内质网应激反应相关细胞凋亡的发生。
结果：我们发现微泵注射血管紧张素II组〖ApoE〗^(－/－)小鼠有明显腹主动脉瘤发生，较高剂量的阿托伐他汀能够更有效的抑制腹主动脉瘤的发生发展。血管紧张素II组小鼠腹主动脉瘤发生率以及腹主动脉最大直径明显高于生理盐水组，给予不同浓度他汀灌胃后相关指标明显降低。组织学表现提示血管紧张素II组小鼠动脉管腔明显扩张，管壁弹性蛋白降解排列紊乱，平滑肌增生及排列错乱，同时内质网应激相关蛋白表达水平以及浸润的炎症因子表达水平明显高于生理盐水对照组。而给予阿托伐他汀灌胃后上述情况明显缓解。Westernblots实验也可以得到相类似的结论。在体外细胞实验中血管紧张素II可诱导平滑肌细胞及巨噬细胞发生明显的内质网应激反应，同时高浓度的辛伐他汀可以有效地抑制内质网应激及相关细胞凋亡。
结论：在血管紧张素II诱导的〖ApoE〗^(－/－)小鼠腹主动脉瘤组织中以及平滑肌细胞和巨噬细胞中内质网应激PERK－CHOP通路被激活，同时他汀类药物可以通过抑制PERK－CHOP通路延缓腹主动脉瘤的发生发展。上述结论提示我们，他汀类药物可能通过抑制内质网应激介导的细胞凋亡和炎症反应延缓腹主动脉瘤发生和发展。
作者：李媛媛严江涛
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