中医院
中医院，副院长...
在党的十八大以后的五年来，我国的医疗卫生事业取得了优异成绩和快速发展。在我国医疗卫生事业迅猛发展的浪潮中，涌现出了众多学科带头人，他们以资深的临床经验、朴素严谨的工作态度、勇于创新的管理理念，为人民健康做出贡献。??他从事心血管外科专业二十余年，在心脏瓣膜置换、冠状动脉搭桥、先心病的综合诊疗方面具有较深的造诣，获得全国广大患者和血管外科领域好评。?他曾在国家心血管中心、上海儿童医学中心等国内著名医学中心学习，先后在德国柏林心血管中心、新加坡国家心脏中心、美国明尼苏达大学微创心脏中心、美国圣地亚哥心血管中心研修，并作为主要参与者成功完成了心脏移植、肺移植、机器人冠脉搭桥等手术，曾主刀完成广东地区首例心脏不停跳瓣膜置换手术，挽救了患者的生命健康。??他近年来在主动脉夹层、胸腹主动脉瘤的腔内治疗、下肢动脉闭塞与血栓性静脉疾病的腔内治疗、静脉曲张微创激光腔内治疗等方面，取得了不俗之成绩，并主持省、市级多项科研课题。??他就是汪涛，我国知名血管外科专家，医院学科建设管理的实践者，中国老年医学学会周围血管疾病管理分会常务副会长，中医院副院长。
Q
记者：汪教授从事心血管外科专业二十余年，始终在临床和科研工作一线，并主持省、市级多项科研课题。作为国家心血管病专家委员会血管外科分会委员、中医院副院长，请您为我们简单介绍一下，自体造血干细胞移植治疗糖尿病足的国内外研究现状和发展趋势？
汪涛教授：糖尿病足是导致糖尿病患者致残致死的严重慢性并发症之一。世界卫生组织对糖尿病足的定义是糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和/或深部组织的破坏。据报道，全球约1.5亿糖尿病患者中15％以上将在其生活的某一时间发生足溃疡或坏疽。因糖尿病足造成截肢者是非糖尿病患者的15倍，每年的截肢患者中约50％是糖尿病患者，而后者85％以上是因足部溃疡恶化造成深部感染或坏疽所致。有数据表明，我国糖尿病患者多达万，大约四分之一的病人患有糖尿病足。发现和治疗比较晚的患者常常合并广泛的感染，截肢率和死亡率高。
糖尿病足的传统治疗手段包括药物、血管搭桥和介入手术等保守治疗，效果不佳，而临床中，至少有30％～40％糖尿病足患者因下肢微循环差、小血管完全闭塞，无法使外科血管重建手术而不得不接受截肢手术。此外，由于糖尿病足患者多因年老体弱或心肺功能差、基础疾病多而不能接受手术治疗。因此，开辟新的治疗途径是必然趋势。干细胞移植治疗糖尿病足是近年出现的新方法，发展迅速并已应用于临床。根据干细胞的不同来源，目前临床上自体干细胞移植治疗糖尿病足的方式主要有自体骨髓干细胞移植和自体外周血干细胞移植。骨髓干细胞移植是较早开展的方法，但由于采髓量大，对于年老体弱的患者来说，可能无法耐受而放弃治疗；而自体外周血干细胞移植具有采集的干细胞数量相对较多、患者痛苦小、移植后恢复快的优点。??自体外周血干细胞即CD34+造血干细胞移植治疗糖尿病足是根据HSC在诱导作用下可以分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞，分泌大量的促血管生成因子，促进新生血管形成的原理，将患者自体的外周血CD34+HSC分离出来并进行扩增，移植到缺血的下肢部位，使其逐渐分化并形成新的毛细血管，改善和恢复下肢血流，再经过3～6个月的恢复期，新生血管便可长成，达到治疗糖尿病足的目的。由于HSC取自自体，因此没有免疫排斥反应，保证了临床应用的安全性。??自体HSC移植作为治疗糖尿病足的一项新技术，已在国内外广泛应用并取得了成功，可使一部分患者免除截肢或降低截肢平面，改善患者的生活质量；在动物实验和临床试验中，自体HSC移植短期内均未出现明显不良反应和严重后果，说明自体HSC移植治疗糖尿病足在临床上是具有可行性和安全性的。但目前临床上应用于移植的自体HSC存在纯度不高及数量较少的缺陷，一定程度上限制了其治疗糖尿病足的临床疗效。因此，在这样的课题中，我们通过对自体HSC的体外高效分离、纯化和扩增培养技术进行研究，期望能获得具有高纯度、高增殖活性的自体HSC，以促进自体HSC移植治疗糖尿病足的临床应用，进一步提高其临床疗效，改善患者生活质量，从而造福广大患者，具有较强的临床应用价值。
Q
记者：请问汪教授，是何种原因而导致糖尿病足的发病？目前我国在糖尿病足的临床治疗上，都有哪些技术及进展情况？
汪涛教授：糖尿病足的主要发病原因是下肢供血障碍，且主要为流出道闭塞，故药物治疗、血管搭桥、介入手术等疗效欠佳。??而自体HSC移植治疗糖尿病足，可促进局部血管形成，疗效明显。采用传统方法获取的自体HSC纯度不高，且细胞数量有限，限制了其移植治疗糖尿病足患者的临床疗效。因此，开发出一种可高效分离、纯化并能大规模扩增自体HSC的技术，对于提高其临床疗效尤为重要。第一，CD34+HSC的分离纯化技术。?? 正常状态下，干细胞主要存在于骨髓中，外周血的干细胞数量仅为骨髓中的0.1％～1％，CD34+细胞仅占外周血单个核细胞的0.01％～0.1％。由于外周血干细胞在正常生理情况下含量稀少，目前临床上需要应用外周血干细胞动员剂并进行分离和纯化。G－CSF（重组人粒细胞集落刺激因子）不仅能促进粒系造血祖细胞的增殖、分化，还可有效地动员骨髓中的HSC，使其大量释放到外周血中。在自体干细胞移植的干细胞动员期间，国内外大多数研究组均常规应用5～10μg/（kg·d）的G－CSF进行骨髓动员将骨髓中的干细胞动员到外周血液循环中，5天后通过专用的单个核细胞分离机，将含有HSC的单个核细胞分离出来，进行移植。一般给予G－CSF四到五天后,其外周血中CD34+细胞数可达到动员前40～80倍,停用1周后外周血中CD34+细胞数可逐步恢复至用药前水平。这种经过骨髓动员后采集外周血单个核细胞进行移植的方法存在一定的缺陷，首先，移植到患者体内的细胞不是纯化的CD34+HSC，还包含其它多种类型的单个核细胞，CD34阳性率仅有0.5％～2％，限制了治疗的有效性；其次，长时间的骨髓动员会使大量有核细胞进入血循环，导致血液黏稠度增加，血管内血栓形成的机会增加，增加心肌梗死和脑梗死发生的危险。因此有必要寻找一种更安全的CD34+HSC的分离、纯化的方法，以提高其临床移植治疗糖尿病足的安全性和有效性。第二，CD34+HSC的基因修饰与体外扩增培养。??血管细胞黏附分子－1（vascularcelladhesionmolecule－1，VCAM－1）又被称为CD，属于免疫球蛋白超家族，是重要的黏附分子。VCAM－1广泛分布在造血和非造血细胞表面，包括内皮细胞、骨髓基质细胞及成纤维细胞等，其受体是极迟抗原－4（verylateantigen－4，VLA－4），又称整合素（α4β1）。VCAM－1可介导造血细胞与组织之间的黏附和信息交换，增强造血细胞对细胞因子反应的敏感性，参与机体造血的调控。有大量研究表明，VCAM－1及其受体在造血干细胞动员和归巢中发挥着重要的调节作用，其调节作用是通过影响信号通路来实现的。韩忠朝教授的最新研究进一步显示，VCAM－1+间充质干细胞具有良好的促血管生成活性，将VCAM－1+间充质干细胞输注到BALB/c裸鼠的缺血后肢，其下肢功能显著改善，证明了VCAM－1+间充质干细胞具有良好的旁分泌促血管生成效果，可作为相关疾病的重要治疗手段。因此，本项目拟通过基因修饰的方法提高VCAM－1在CD34+HSC表面的表达水平，以促进CD34+HSC的粘附能力和促血管生成能力。??细胞因子支持的体外扩增是目前造血干/祖细胞体外扩增应用最广泛的方法。依据细胞因子针对HSC生长周期发育阶段的不同，可分为三类：??第一类因子主要调节HSC从G0期向G1期发育，如干细胞因子（stemcellfactor，SCF）、fms样酪氨酸激酶3（fms－liketyrosinekinase3，FLT3）、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、MP1等；第二类因子可抑制HSC进入G0期，如转化生长因子－β（transforminggrowthfactorβ，TGF－β），MIP－1α、p38等；第三类因子主要促进S期HSC扩增，如胰岛素生长因子2（insulingrowthfactor2，IGF－2）、白介素3（interleukin3，IL－3）、白介素6（interleukin6，IL－6）、Notch配体等。目前应用最为广泛，效果最为确切的细胞因子主要包括SCF、TPO、FLT3。SCF为间充质干细胞分泌的糖蛋白，大量实验表明应用SCF进行HSC体外培养可有效减少细胞凋亡，发挥增殖刺激作用，而缺乏SCF时HSC的体外扩增效率明显下降。TPO是一种调节巨核细胞谱系发育及血小板生成的特异性细胞因子。近年研究表明，TPO在调节HSC增殖分化方面发挥重要作用：一方面可通过延长HSC细胞周期维持其稳定性，另一方面也可促进HSC产生及扩增，并可促进HSC及祖细胞的迁徙及归巢。FLT3为表达于HSC及早期祖细胞表面的Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族成员之一。体内及体外研究均表明FLT3与其配体FLT3－L结合可影响造血祖细胞和干细胞生长、分化及凋亡，可显著提高HSC体外培养扩增效率。但是，以SCF+TPO+FLT3为基础的常用因子组合在扩增HSC的同时伴有分化现象，不仅限制HSC的扩增效率，还影响HSC移植后在体内的长期重建功能。??一项最新研究表明，一种新型嘧啶吲哚类小分子化合物UM可在体外有效促进人CD34+HSC的扩增，长时程观察显示UM支持长期再生HSC（LT－HSC）扩增，而应用UM培养的HSC进行的移植实验显示UM对LT－HSC作用确切，研究显示UM并非通过AhR通路发挥作用，但其机制目前尚不明确，可能与抑制红系和巨核细胞分化基因相关。基于目前CD34+HSC体外扩增培养技术的现状，本项目的另一个研究重点就是开发出一种可长期维持HSC自我更新能力的最佳因子组合，以大大提高HSC的增殖能力，抑制分化。第三，自体HSC移植治疗糖尿病足的临床应用。??自体HSC移植作为治疗糖尿病足的一项新技术，已在国内外广泛应用并取得了成功。Kawamura等采用自体外周血单核干细胞移植治疗30例因糖尿病或闭塞性动脉硬化所致的下肢溃疡，其中21例症状明显改善，包括肢体末梢温度和疼痛明显好转。蒋锐等对12例重度糖尿病足患者进行外周血HSC移植治疗，对照组采用一般治疗，3个月后治疗组患者疼痛缓解率、冷感缓解率、间歇性跛行缓解率、溃疡愈合率均大于对照组，差异有统计学意义。治疗组3个月后踝肱指数(ABI)与治疗前比较有显著差异，对照组则无统计学差异。侧支血管形成数量：治疗组分别可见1、2、3级新生血管形成，对照组无明显新生血管形成。胡国平等观察进行自体外周血干细胞移植的糖尿病足患者移植前后均未出现不良反应，并且随着时间延长患者症状改善明显，足部溃疡面逐渐愈合，RBP4（视黄醇结合蛋白4）水平也逐渐下降(P＜0.01)。姚秀宇等在对糖尿病足患者进行干细胞移植后，患者症状明显好转的同时，其胰岛素用量明显降低，说明干细胞在糖尿病患者体内可以部分分化为胰岛β细胞。因此，自体HSC移植治疗糖尿病足在临床上是具有可行性和安全性的。
Q
记者：作为一名医生，您在医术上精益求精，在心血管外科疾病的临床、科研、综合治疗方面，做出大量富有创新意义的工作，并在国内居领先地位。结合您多年从医经验，请您详谈一下药物涂层球囊在复杂临床学和解剖学病例中都有哪些应用？
汪涛教授：过去的十年里，药物涂层球囊成为了股腘动脉粥样硬化疾病的有效治疗方式。相比药物洗脱支架，药物涂层球囊的主要优势是依靠更加均匀的药物涂层，使药物渗透入血管壁来抑制细胞的增殖。此外，DCB能够避免合金支架引发的内膜增生和支架断裂，内膜增生和支架断裂是造成支架后再狭窄的主要原因。DCB使用的主要局限性在于在钙化病变中，钙化斑块会限制药物渗透入血管壁。??目前市场上绝大部分的DCB都是使用紫杉醇作为所载药物。基于紫杉醇的的亲脂性和在组织内的长期存留的特点，药物的化学形态（晶体状或非晶体状），载药基质（不同产品各不相同），球囊表面涂层工艺，球囊的组装工艺等因素，直接影响着每一款DCB产品的有效性，也成就了每款DCB的独特性。数个多中心随机对照试验已经证明了在产品设计上和治疗短段股腘病变的方面，DCB对比普通PTA有显著的疗效优势。但关于DCB在长段病变和复杂病变中的有效性，暂时只有单组研究结果。DCB的长期的随访中也维持着有效性。??贾鑫教授等人发表的文章，通过随访晚期管腔丢失和12个月再狭窄率，强有力的证明了OrchidDCB（北京先瑞达医疗科技有限公司）对比普通PTA有更显著的疗效优势。更值得一提的是，本试验是OrchidDCB的第一个用于人体的随机对照试验，第一个用于治疗中国患者股腘动脉疾病的药物涂层球囊随机对照试验，第一个真实世界中的股腘动脉疾病药物涂层球囊随机对照试验。由于这三个原因，这项研究显得尤为有意义。 Orchid是一款新型紫杉醇药物涂层球囊，球囊表面紫杉醇剂量为3μg/mm2，以硬脂酸镁作为均一的载药基质。贾鑫教授在JACC:CardiovascularInterventions杂志中发布的试验结果，是Orchid用于治疗股腘动脉粥样硬化疾病的第一组人体试验数据。6个月的造影随访中，OrchidDCB较普通PTA显著减小了晚期管腔丢失(0.05±0.73mmvs.1.15±0.89mm;p＜0.)和二元再狭窄率（22.5％vs.70.8％;p＜0.），这证明了Orchid药物涂层球囊的有效性。DCB抑制再狭窄的作用，在临床上已经表现出了很明显的临床疗效，12个月时临床驱动的靶病变血运重建率显著降低，过去的十年里，药物涂层球囊成为了股腘动脉粥样硬化疾病的有效治疗方式。??相比药物洗脱支架，药物涂层球囊的主要优势是：依靠更加均匀的药物涂层，使药物渗透入血管壁来抑制细胞的增殖。此外，DCB能够避免合金支架引发的内膜增生和支架断裂，内膜增生和支架断裂是造成支架后再狭窄的主要原因。DCB使用的主要局限性在于在钙化病变中，钙化斑块会限制药物渗透入血管壁（6.1％inDCBvs.38.8％inPTA;p＜0.），卢瑟福分级和踝臂指数也有显著改善。这些结果与先前的DCB与PTA对比试验结果一致。更重要的是，这些试验结果是基于中国病人进行的人体试验，而其他DCB的研究都是基于白种人。此外，此试验的参考管腔直径分别是：DCB组3.83±0.57mm，PTA组3.74±0.83mm，远小于先前的实验的直径范围从4.6mm到6.2mm。??与冠脉相同，亚洲人群较小的参考血管直径，增加了腔内治疗包括DCB治疗后发生再狭窄的风险。此试验的另一特点，是入组的患者和病变特征。与先前为了通过认证而排除复杂、严重病变的入组标准的“真实世界”临床试验不同的是，本次试验入组了更为复杂的临床和解剖学的病变。此试验中，超过40％的病例患有严重肢体缺血症，而以往试验中只有不到10％；平均病变长度为15cm，而以往试验中平均长度不足10cm；一半以上病例为全闭塞病变，而以往试验中只有不到30％的比例；支架内再狭窄病例比例为25％，而以往的真实世界人体试验中并无此类病例入组。在亚组数据结果分析中，包括性别、糖尿病患者、慢性全闭塞病变、长病变、支架内再狭窄病变等亚组中，Orchid药物涂层球囊都展示出了同样的有效性。有趣的是，在大于20cm的长病变中（DCB组平均病变长度27.8±55.0cm,PTA组28.7±62.0cm）,DCB减少的晚期管腔丢失要少于全部入组病例组，但是与PTA组相比优势仍然明显（DCB组0.23±0.84和PTA组1.35±0.23）。这也更加证明了DCB在治疗复杂、长段股腘动脉病变中的价值。最近两个单组注册试验也有类似的结果，在平均病变长度为26cm的13个月试验结果显示，通畅率达到了80％。贾鑫等发表的此研究数据显示，药物涂层球囊试验组和普通球囊对照组均有20％的支架植入率，比例略高于其他学术篇17LiistroJACCCI中文翻译版18DCB用于人体研究的数据。这一差异可能是由于病变复杂程度的不同和术者的经验不同所导致。事实上，在这些DCB用于长段股腘动脉病变的试验中，尽管相同的病变长度，支架的植入率也有所不同，在Micari教授的研究中支架植入比例是10％，而In.Pact股腘长病变的研究中相应数据是40％。尽管在支架植入术前使用DCB处理与直接植入裸支架相比，大大降低了内膜增生和支架内再狭窄的可能性，但是所有DCB的研究都主张“leavingnothingbehind”的概念，植入支架是在特殊状况下需要采取的补救性治疗手段（严重的残余狭窄或限制性血流性夹层），特别是在长病变中，应该避免植入完全长段覆盖的金属支架。在这种情况下，可以使用一根的低压球囊在夹层处长时（＞5分钟）扩张，以贴合夹层和血管壁，从而避免支架的植入。这种方法需要时间和耐心。除此之外，限制血流性夹层是根据血管造影显示结果来评估的，这种评估方式相比超声成像评估会有会高估夹层的严重性，因此导致了较高的支架植入率。??目前还没有直接对比DCB和金属裸支架或药物洗脱支架的随机对照研究数据，回顾性分析和间接性的比较都无法得出总结性的结论。但是，“leavingnothingbehind”的概念使再狭窄病例有了更多的治疗选择。而传统的“stentthemall”的概念会导致支架内再狭窄，导致的支架内闭塞病变即使使DCB治疗，也不能维持良好的远期通畅率。??球囊在充盈过程中，涂层中的紫杉醇基本全部渗透入血管壁，且现有和以往其他厂家DCB产品的试验中，除一个实验外，都没有发现安全性的问题。尽管肢体重度缺血症的发病率较高，但两组的主要截肢率和死亡率都很低，这也体现了入组中心良好的护理措施。??综上所述，此试验证明了，DCB在更复杂的临床和解剖学的病例中仍具有良好的效果，DCB可改变股腘动脉闭塞病变的治疗模式。在复杂的股腘病变中，DCB联合使用补救性支架，以及在高度钙化病变中，DCB联合使用减容器械，都促使DCB在股腘段病变介入治疗中成为首选治疗方案。
Q
记者：静脉曲张是静脉系统常见疾病，下肢静脉曲张也是四肢血管疾患中最常见的疾病之一。随着科学技术的发展，目前治疗静脉曲张的方法有很多，请您为我们简单介绍一下，如何针对轻度下肢静脉曲张患者给予及时的治疗？
汪涛教授：下肢静脉曲张好发于从事过久站立工作的人群，也与遗传、口服避孕药及妊娠相关。此外，由于当前生活、工作压力大，静脉曲张正在呈现日益年轻化趋势，例如长期使用电脑办公的白领人群。人体没有自我修复瓣膜的机制，所以静脉曲张为一种不可逆的现象，因此一旦发现有静脉曲张医院检查，若错过最佳治疗时机，随着病情发展会出现水肿、皮肤色素沉淀、湿疹，甚至皮肤溃疡，更严重者就要面临截肢，给患者带来精神和物质的双重压力。在我国，下肢静脉曲张患者发病率高达10％，传统的手术治疗以高位结扎、剥脱为主，创伤较大，手术切口也较多，影响美观，目前治疗手段有旋切、激光等治疗方法。对于轻度下肢静脉曲张患者，完全可以采用微创腔内激光+硬化剂联合治疗，减少创伤和手术切口，甚至可以不用切口，特别是针对一些毛细血管扩张患者，可以直接注入低浓度硬化剂，达到美容效果。
Q
记者：夹层动脉瘤是一种致命的疾病，约有一半的患者因夹层动脉瘤破裂而死亡，因此，夹层动脉瘤往往被称为人体内的“不定时炸弹”，引起夹层动脉瘤的常见原因是高血压，目前发病率呈现上升的趋势。据了解，贵院近年来在夹层动脉瘤的防治方面取得了可喜之成绩，请您为我们分享一下，您在这方面的宝贵经验和心得？
汪涛教授：记得刚开始参加工作的时候，那还是上世纪90年代中期，大家都很怕做大血管手术，总结为“血战、苦战、夜战、死战”，意思是说大血管手术出血多、手术辛苦、经常做到半夜三更，到最后死亡率还高。经过20年的发展进步非常大，我认为主要有以下几点原因：??第一，诊断水平提高了，医院对夹层动脉瘤开始有一定认识，能够早发现、早转院、早治疗。我在德国柏林心脏中心学习的时候，几乎每天夜里都有主动脉夹层手术，显而易见德国的基层社区诊断水平非常高，而且转院非常及时。??第二，手术方式改进了，随着孙氏手术的开展和普及，A型夹层动脉瘤的手术成功率有了明显的提高。??第三，治疗手段多元化了，随着腔内治疗的兴起，B型夹层动脉瘤已经很少采用传统开刀方式，基本采用腔内隔绝术，一些复杂夹层还采用了杂交技术，今后甚至A型夹层也有可能采用腔内技术治疗。??第四，人工血管等材料先进了，以前的人工血管使用前还需要预凝，容易感染。现在出厂前就预凝好，带瓣人工血管、分叉型人工血管、术中支架等得到广泛应用。
Q
记者：我们了解到中国老年医学学会周围血管疾病管理分会自成立以来得到了全社会各界的积极响应，那么，请您畅谈一下分会就老年血管疾病预防管理工作的进展情况？
汪涛教授：当前中国60周岁以上人口达到2.2亿，占总人口的16％，大约再过20年，中国老年人口就将突破3.5亿，此后一直到年都不会再低于这个数字。随着人口的迅速老龄化，老年人的健康问题日益突出，其中周围血管疾病是影响老年人生活质量的一个重要因素，但不管是个人，还是社会所给予的 记者：据了解，深圳市在血管疾病的诊治方面取得了长足的发展，作为中医院副院长、学科带头人，请您畅谈一下，本科室在血管病治疗工作上取得了哪些进展？以及对于未来血管外科工作的开展有着怎样的目标规划？
汪涛教授：我一直从事心血管外科专业工作已有20年，10年前到德国柏林心脏中心研修，后又在新加坡国家心脏中心短期参观学习。从某种意义上来说，心脏外科医生也是血管外科医生，而且心脏外科医生进入外周血管疾病领域，还先天具备一定的优势，因为心脏外科范畴的冠脉搭桥手术、主动脉人工血管置换术等，其实都属于血管手术。??在国内同行专家的大力支持下，我们开展了B型主动脉夹层覆膜支架植入术、A型夹层动脉瘤杂交手术、急性肺栓塞摘除术、腹主动脉瘤覆膜支架植入术、下肢动脉闭塞球囊扩张+支架植入术、动静脉造瘘术、血管外伤的修补、下肢静脉曲张腔内激光治疗术、深静脉血栓的综合治疗，包括滤器置入、溶栓、球囊扩张、支架植入等。这些手术的开展，涵盖了血管外科的大部分领域，为我们将来的定位和发展奠定了良好的基础。??学科的发展，要走出去，请进来，不断地派出人员到全国各大医学中心进修学习，不断地请进全国各地的一流专家讲学、手术演示。只有做大做强，才会有更广阔的发展空间，才会有自己的话语权。对血管外科的未来，我们充满信心。??（本次采访感谢医学通讯社的大力支持！）
推荐阅读