AKI相关的生物标志物
流程
我们简要介绍了文献中描述的与AKI直接相关的生物标志物。为了在其病理生理学背景中呈现AKI，这些AKI特异性标记物与蛋白质和代谢物互补，在AKI潜在疾病过程中占据关键位置。本节列出的标记用于分子相互作用和通路分析。
蛋白质和肽
(1)半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（胱抑素C）胱抑素C是一种13-kDa半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由有核细胞合成并连续释放入血液。它由肾小球自由过滤，但与肌酐不同，在生理情况下被近端肾小管完全分解代谢。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是肾小球滤过功能的生物标志物，而尿半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是近端肾小管功能的标志物。在一些但不是全部的研究中，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂水平的增加可早于通过血清肌酸酐水平的变化检测到AKI。
(2)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）NGAL也称为脂质运载蛋白-2（lipocalin-2），是一种25-kDa蛋白，在缺血和中毒性AKI的尿液中强烈上调。在肾小管上皮细胞中产生单体形式和异二聚体形式，而嗜中性粒细胞产生同型二聚体形式。NGAL具有抑制细菌生长和螯合铁载体（分子螯合铁等所需细菌生长的能力）的能力。通过肾小球滤过的NGAL被吸收入近端小管并在溶酶体中降解。研究表明其在血清和尿液水平与AKI相关，但也与败血症和其他病症相关。
(3)白细胞介素-18（IL-18）IL-18是由各种抗原呈递细胞分泌的18-kDa促炎细胞因子。它诱导1型T辅助细胞产生干扰素γ，并且是缺血性损伤的介质，尤其是在肾脏中。IL-18在急性肾小管坏死和延迟肾移植功能中的尿液中增加，并且能够预示心脏手术中的死亡率。由于不同的研究表明IL-18的诊断性能存在相互矛盾的结果，最近进行了一项荟萃分析，发现IL-18仅具有中度诊断价值（曲线下面积[AUC]为0.77）在预测早期AKI和儿科方面表现最好。
(4)肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1是一种跨膜糖蛋白，在健康的肾脏中检测不到，但缺血性或中毒性损伤后近端小管的上皮细胞表达高度表达，由胞外域流入管腔。它起着磷脂酰丝氨酸受体的作用并赋予上皮细胞吞噬表型，最有可能在细胞凋亡过程中清除细胞碎片。已表明尿液和血浆中的肾损伤分子-1水平在AKI和慢性肾病（CKD）中均增加，并且预示糖尿病向终末期肾病进展的预后。
(5)肝型脂肪酸结合蛋白1（FABP1）FABP1是在肾脏中的游离脂肪酸的转运蛋白，它在肾近端小管细胞中表达并且在因为由管周毛细血管血流减少引起的缺氧时流入尿液中。将游离脂肪酸过氧化产生的细胞毒性脂质转移到尿道空间可能会减少它们的有害细胞效应。CKD和AKI患者的尿中FABP1水平均升高。一项大型前瞻性队列研究了关于FABP1预测心脏手术后AKI的能力。在调整了其他肾损伤生物标志物后，其尿液水平与AKI无关，甚至与其他AKI生物标志物的组合仅产生0.78的AUC以预测AKI。
(6)乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）NAG是一种-kDa的水解溶酶体酶，它在碳水化合物丰富的结构组分中断裂糖苷和氨基糖的化学键。NAG在近端肾小管细胞的溶酶体中以高浓度被发现，但是也在肾小管损伤期间以膜锚定分子的形式流入尿液中。虽然它存在于许多组织中，但由于NAG的质量较高，尿NAG不能通过肾小球屏障，而尿NAG仅来源于肾脏。此外，尿NAG水平与肾小管损伤的严重程度相关。最近在危重病人重症监护室（ICU）患者中进行的一项大型前瞻性观察性研究中，单用尿NAG水平可以预测轻微至中度AKI，严重AKI和ICU死亡率（AUC分别为0.65,0.71和0.79）。
(7)α-1-微球蛋白（A1M）A1M是由肝产生的27-kDa血浆蛋白。它具有免疫调节作用，被认为是可以清除促氧化血红素的抗氧化剂。A1M的基因也编码bikunin，一种具有许多功能的糖蛋白。A1M自由穿过肾小球屏障，其中约99％被近端小管中的巨蛋白受体重吸收，在那里它被分解代谢。A1M是近端管状功能的指标。在一项针对非尿酸AKI的小型研究中，尿液A1M（以及其他人）后来需要进行肾脏替代治疗的患者能够很好地确诊，但后来对接受心脏手术的患者进行的两项AKI诊断表现为中等（AUC为0.61和0.62）。
(8)视黄醇结合蛋白（Retinolbindingprotein，RBP）RBP是一种主要在肝脏合成并运输视黄醇的低分子量蛋白（21kDa）。RBP视黄醇在与运甲状腺素蛋白结合的血浆中循环，所形成复合物能够阻止其肾小球滤过。4％至5％的血清RBP自由循环并通过肾小球屏障。随后在近端小管中被重新吸收并降解。因此，尿RBP是心脏手术后AKI研究中近端肾小管功能障碍的标志物，并被用作近端肾小管病变的诊断工具。它可能优于β2微球蛋白（B2M），因为在低PH尿液中RBP更稳定。
(9)ClusterinClusterin是一种75-80kDa的糖基化蛋白质，可以在生物流体中发现其分泌型。有人提出其在AKI中发挥抗细胞凋亡和细胞保护作用。它在人类和实验模型的肾组织中被各种形式的细胞应激如单侧输尿管梗阻和缺血再灌注损伤时会上调。它不被肾小球滤过，因此尿凝集素来源于尿道。在一项关于大鼠中毒性肾小管功能障碍的尿标记物的研究中，尿凝聚素比血清肌酸酐具有更高的诊断能力（AUC0.88比0.79），并且在组织病理学病变可见之前会增加。
(10)富含半胱氨酸蛋白（CYR61）CYR61是一种分泌型基质相关的肝素结合蛋白(~40kDa)。研究报道CYR61控制或参与细胞周期，刺激成骨细胞的止血，生长因子诱导的效应，血管生成，皮肤伤口愈合的生物学机制的整合，衰老的诱导和细胞凋亡。同时，研究报道在实验性AKI后CYR61基因转录迅速增加（倍）。但是，在最近的一项研究中，50例接受体外循环心脏手术的患者中，CYR61未能确定发生AKI的患者。
(11)肝细胞生长因子（HGF）HGF是神经营养因子家族的成员，由69kDa和34kDa的两条链组成。它是在间充质细胞包括白细胞和巨核细胞中合成的多效细胞因子。HGF作为无活性的单链蛋白质循环并且通过与FXII同源的丝氨酸蛋白酶转化为成熟的活性形式，FXII衍生自被凝血酶激活的无活性前体。在一项研究中，与正常肾功能和CKD相比，AKI患者的尿HGF显着增加。在一项关于AKI后恢复的研究中，在开始肾脏替代治疗后的前2周，尿HGF的减少可以预测哪些患者最终会恢复。
(12)MeprinAMeprinA是一种中性金属蛋白酶，由α-和β-亚基组成，位于顶端膜上。在AKI动物模型中缺血再灌注和顺铂诱导后，meprinA被分配到基底外侧质膜，被切割并排泄到尿液中。MeprinA在AKI期间对肾脏有害，因为meprinA敲除的和meprin抑制的小鼠能够提供保护作用并改善肾功能。这表明meprinA的改变的定位可能在AKI中是有害的。MeprinA可能在AKI中很重要，可能成为治疗干预的靶点.据我们所知，尿液中的MeprinA尚未作为人类AKI的生物标志物进行研究。Netrin-1是一种50-75kDa层粘连蛋白样蛋白，参与指导轴突生长，是化学和细胞存活因子。Netrin-1广泛表达于各种组织，包括正常肾小管上皮细胞。然而，它被发现在啮齿类动物AKI后在尿中高度表达和排泄。随后，在患有AKI的患者中检测到尿液Netrin-1排泄显着增加，而在健康志愿者的尿液样本中未检测到改变。在一项关于脓毒症和感染性休克后AKI的研究中，尿液netrin-1水平在ICU入院后1小时内显着增加，并在3至6小时达到峰值，与对照组和基线相比为7倍，3个小时AUC为0.。
(13)胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）IGFBP-7具有29kDa的分子量，并且是由各种各样的损伤（炎症，缺血，氧化应激，毒素，毒品）引起的肾小管细胞损伤的早期阶段中的细胞应激的标记。此外，它可以启动G1细胞周期阻滞，防止细胞在有潜在伤害时分裂。重要的是，它作为一种警报蛋白质，对邻近细胞有旁分泌效应。IGFBP7测量被证明是心脏手术患者AKI的预测指标。由于商业试验装置可用于TIMP-2/IGFBP-7，因此尿液IGFBP-7经常与金属蛋白酶-2的组织抑制剂（TIMP-2）水平同时进行研究。在最近的一项荟萃分析中，9项尿TIMP-2/IGFBP-7早期预测AKI的研究的诊断表现中，AUC为0.。
(14)谷胱甘肽S-转移酶（α和πGSTs）α和πGSTs是组成型细胞质酶。GST是自由基的清除剂，可以帮助肾小管上皮细胞抵抗压力。据报道，在动物模型中庆大霉素诱导的中毒性肾损害后，尿GSTs增加，因此可用作肾小管损伤标志物。进一步的免疫组织化学检查显示α和πGST分别在近端和远端肾小管中定位。肾小管损伤后，GST释放到尿液中。最近在心血管外科手术后的AKI研究中，尿πGST在AKI的预后AUC为0.。
(15)单核细胞趋化蛋白-1/CC趋化因子配体2（MCP-1/CCL2）MCP-1/CCL2是C-C趋化因子家族的成员，并且是单核细胞的有效促炎性趋化因子。人MCP-1由76个氨基酸组成，大小为13kDa。在大鼠肾毒性诱导的AKI后，近端小管上皮细胞和尿中MCP-1水平增加。在一项对接受顺铂化疗治疗肺癌患者的研究中，随后发生AKI的患者的尿液MCP-1水平（尿肌酐水平恢复正常）高于未患者（AUC0.85）。
(16)肿瘤坏死因子（TNF）-αTNF-α是广泛参与炎症过程的细胞因子，主要由激活的巨噬细胞产生，以可溶性和膜结合形式存在。TNF-α在脓毒症，全身性炎症反应综合征和其他严重炎症和自身免疫性疾病中的作用已被广泛研究。未经透析的CKD患者血液TNF-α水平升高，表明TNF-α可能部分在肾脏清除。在甘油诱导的AKI的大鼠模型中，TNF-α水平迅速增加而肾功能降低，而在注射甘油之前注射抗TNF-α抗血清能部分拯救肾功能，。在对中国肾综合征出血热患者的研究中，尿TNF-α水平和其他细胞因子水平紧随疾病的各个阶段变动并在恢复期正常化。虽然它是导致AKI的多种病症的发病机制中的主要介质，但它不被认为是AKI本身的特异性标记。然而，TNF-α受体I和II在脓毒症患者的研究中与AKI的发展密切相关。
(17)TIMP-2TIMP-2的分子量为24kDa。TIMP-2在肾小管和肾小球中组成性表达。它在细胞损伤的早期阶段参与G1细胞周期阻滞。肾小管细胞在缺血性损伤后进入短时间的G1细胞周期停滞，说明在这种AKI病理途径中TIMP-2表达增强。在一些研究中，已经与尿液中的TIMP-2可跟IGFBP-7一样作为另一种G1细胞停滞标记。
(18)骨桥蛋白（OPN）OPN具有趋化因子样特征，并在骨和钙化细胞外基质的形成中起关键作用。它在炎症和各种生物过程中表达和上调。OPN在健康肾中主要存在于Henle环loopofHenle和远端肾单位，但肾损伤后，其表达可能在所有肾小管节段和肾小球中显着增加。OPN在抑制肾结石形成中的作用已得到被重点单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液说明书补骨脂注射液零售价格是多少元