使用VKA作为口服抗凝药物的局限性有以下几点：
（1）食物与药物之间的相互作用较大。（2）VKA存在较大的个体间剂量反应差异，需要进行频繁监测，这种差异与VKA的基因多态性有关。（3）不良事件发生率相对较高，如小出血、大出血、出血性卒中、增加血管钙化等。华法林疗效监测目前，对于维生素K拮抗剂的疗效监测，使用最广泛的全血凝固试验是凝血时间。用TF触发的试验称为凝血酶原时间（PT），以接触因子激活物触发的试验称为活化部分凝血活酶时间（APTT）。由于存在各种各样的凝血活性不一致的凝血活酶，国际上为了协调不论在何种试剂或仪器下使用VKA抗凝血浆获得的PT结果，便引入了国际标准化比率（INR）这一参数。PT和APTT的缺点是只能测量凝血时间。一旦形成可见的凝块，凝血酶和纤维蛋白就会继续形成，直到产生最大强度的凝块并抑制凝血过程为止。因此，PT和APTT不记录初始凝血以外的过程。PT和APTT的另一个缺点是无法监测对纤维蛋白网络形成的细胞贡献。这些缺点受到更先进的全血测定法（包括血栓弹力图/旋转血栓弹力测定法和凝血酶生成测定法）的挑战。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是监测体内凝血功能的新方法，是一种以细胞学为基础的凝血检测模式。血栓弹力图能够从凝血因子激活到血小板-纤维蛋白血凝块形成，再到血凝块溶解的全过程的进行动态监测，然后将血凝块形成的速度和弹性强度转化成直观的曲线，如下图1所示。血栓弹力图可以检测多种凝血参与组分的整体功能，其中包括凝血因子、血小板、纤维蛋白原以及纤溶系统（抗凝系统）。图1.血栓弹力图结果显示及参数血栓弹力图中的变量相互依赖，可测量全血中凝血级联反应和血小板的相互作用，而不是离心血浆样品中的特定终点。与实验室凝血测试相比，可以在更短的时间内进行易于进行的凝血分析，从而提供了有用且迅速的凝血障碍识别方法。一些研究报告称，与六种常见测试（血细胞比容、血小板计数、纤维蛋白原、PT、APTT和纤维蛋白分裂降解）相比，TEG是一种有用的研究工具，表明两者之间存在很强的联系。在血栓弹力图和Kang等人进行的标准凝血实验室测试之间发现了相似的结果，表明R时间与APTT之间存在良好的相关性。目前，关于血栓弹力图进行华法林疗效监测的应用价值，普遍还存在着一些争议。有研究指出使用血栓弹力图监测华法林的疗效不可靠，也有研究指出血栓弹力图在华法林用药监测方面具有一定的参考价值。Brinkman研究了服用VKA等口服抗凝药物后，对凝血检测结果的影响（图2、图3）。从图中可以看出，服用VKA后，血栓弹力图R时间和K时间结果均有一定的上升，此结果与PT、APTT的变化趋势相一致。此外，他还比较了PT、APTT、凝血酶生成测定（TGA）和TEG对利用凝血酶原复合体浓缩物（PCC）逆转VKA（INR3.6）的监测作用。其研究结果表明，PT/INR仍然是监测VKA抗凝逆转的首选检测方法，TGA和TEG/TEM在这方面可能很有用，但这需要进一步探索。图2.抗凝治疗后凝血检测的变化图3.PCC在体外逆转VKA的抗凝作用在另一项研究中，一名患有病态肥胖的51岁男性患者，因评估胆石性胰腺炎和胆道疾病的手术治疗而住院。先前规定的华法林治疗由于多发性凝血病和INR升高而暂停（INR5.1）。住院第6天行部分胆囊切除术后，患者出现脓毒症，并应用美罗培南和达普霉素治疗。华法林治疗在胆囊切除术后恢复，于第12天再次停止。在达普霉素治疗的第8天，INR再次升高（INR2.6），尽管患者在9天内没有接触华法林。入院第21天，血栓弹力图（TEG）显示正常的全血凝血。其他抗凝指标正常化，但INR一直升高，直到达托霉素停止。达普霉素治疗似乎会导致一名接受华法林治疗的患者出现虚假和间接的INR升高。血栓弹力图结果提示INR升高是药物与实验室相互作用的产物，并不代表抗凝状态。利奈唑类药物替代达普霉素后，患者的INR恢复正常。由此可见，血栓弹力图检测在一定程度上可以弥补INR假阳性的局限性。
图4.患者入院后凝血检测结果图5.入院第21天血栓弹力图检测结果有学者认为，心房颤动（房颤，AF）带来血栓形成的风险，与口服抗凝药物和肾损害有关，且这两个过程可能存在联系，因为终末期肾衰会出现改变的纤维蛋白凝块结构。他们假设肾功能的逐渐恶化与全血和纤维蛋白凝块性质的改变和纤溶有关，采用血栓弹力图（TEG）、微板法（MPA）和国际标准化比值（INR）对例使用华法林治疗的AF患者进行血栓形成和纤溶检查，以肌酐清除率和两种肾小球滤过率（eGFR）测定肾功能。结果显示，独立反映血栓形成的两项TEG指数与肌酐清除率相关（p0.），而反映凝块强度的第三项指标与eGFR相关（p0.）。血小板发生和凝血密度的MPA指数（p0.）和纤维蛋白溶解指数（p0.）与eGFR有关。50%的纤维蛋白凝块至液化的时间与肌酐清除率有关（p=0.）。INR与任何肾功能指数无关，CHA2DS2VASc评分与任何指标无关。该研究表明，使用华法林治疗的的AF患者中，肾功能与全血凝块和纤维蛋白凝块的形成、结构和溶解有关，但对INR没有影响。INR不能与肾功能或凝块指数相关，提示TEG和/或MPA在决定一个人血栓形成和/或出血的风险方面可能有一席之地。表1.凝血指数与肾脏指数的相关性
Gupta等人的研究显示，血栓弹力图对手术中华法林的疗效监测以及改良手术后患者预后有一定的价值。腹主动脉瘤（AAA）破裂是与高死亡率相关的致命事件，如果患者使用抗凝药物，风险会增加。Gupta等人的研究中描述了一例81岁男性AAA患者，曾经拒绝手术，现出现了AAA破裂需紧急手术。患者曾接受冠状动脉旁路移植术（CABG）和主动脉瓣置换术（AVR），每天定期接受口服抗凝药物华法林钠（2毫克）和阿司匹林（75毫克）的治疗。患者在手术当天服用华法林钠2毫克，手术前4小时开始禁食。手术前进行血栓弹力图检测（图6-a），发现凝血异常。输注10单位新鲜冷冻血浆（FFP），重复TEG检测（图6-b），凝血功能恢复正常。在手术过程中，主动脉被夹紧2小时。术中代谢性酸中毒通过静脉50ml碳酸氢钠进行纠正，并在主动脉夹具释放前再给予50ml。在手术结束时基础过剩是1.8。术中出血量约毫升，代之以6单位全血和3升生理盐水。另外再以4个单位的FFP和1单位血小板进行凝血校正。在主动脉夹持释放之前，再进行一组TEG检测，R时间3.8min，MA值59.8mm（图6-c），显示凝血因子和血小板的功能基本正常。a.手术前b.输注血液制剂后c.主动脉夹持释放之前
图6.血栓弹力图检测结果在另一项研究中，研究者使用血栓弹力图（TEG）来确定接受华法林和硬膜外镇痛的患者的凝血状态。他们对52例接受膝关节置换术并接受华法林和硬膜外镇痛的ASAII和III型身体状况的患者进行研究，通过血栓弹力图确定患者的术前和术后凝血状态，每天获取TEG参数，直到移除硬膜外导管为止。在拔除导管的那一天，R时间比术前值显著增加（p0.0），但仍保持在正常范围内。凝血指数（CI）没有变化。但是，与硬膜外导管拔除当天的术前值相比，INR异常且显著升高（INR=1.48±0.3；p0.0）。拆除硬膜外导管后，尽管INR升高（平均INR1.5），但通过血栓弹力图测量的总体凝血状态，在接受小剂量华法林预防的患者中仍处于正常范围内。该研究表明，血栓弹力图在这些患者中可能具有潜在价值，尤其是当需要全面评估凝血功能时，例如在患有凝血功能障碍的患者中，或在接受一种以上干扰凝血级联的药物的患者中。未来需要进行更大样本量的研究，并且应探讨血栓弹力图在补充抗凝患者的INR中的作用。此外，别的研究也表明，CI值在华法林疗效监测中具有一定的应用价值。机械循环支持装置（MCSD）植入后，血栓栓塞（TE）事件和出血并发症仍是常见的不良事件和死亡原因。为了平衡移植物后多因素高凝状态，抗血栓治疗给予后必须个别量身定做，以保持病人充分抗凝，但正常凝血。Volod等人评价了血栓弹力图血小板图试验（TEGPM）在确定MCS患者抗凝血剂（华法林）和抗血小板药物“正常凝血能力”中的作用。从到年，纳入了98例MCSD患者接受了TEGPM检测，并进行了回顾性分析。11名（11.2%）受试者在研究期间至少发生了一次TE事件。13例TE事件中，8例发生在完全型人工心脏（TAT）。对最接近事件的或当病人在临床上被充分抗凝时的TEG参数，及相应的国际标准化比率（INR）进行测量。血栓弹力图凝血指数（CI）似乎是最具统计学意义的单一参数，可用于指定病人为可正常凝血的患者。根据该研究的结果，Ⅱ型心脏病（HMⅡ）和心脏器具（HW）的患者应保持在小于或等于1.5的CI值，而有TAA设备的患者应保持在CI小于或等于1.2。CI应与维生素K依赖的凝血因子抑制程度相关，这种抑制作用是通过装置特异性目标INR范围实现的（图7、表2）。图7.正常凝血酶产生与血栓弹力图描记图和参数的关系表2.发生和未发生TE事件患者的TEGPM检测平均值
以上的这些研究均表明，血栓弹力图在华法林疗效监测的应用方面，具有一定的应用价值，建议可以在华法林疗效监测的过程中引入血栓弹力图检测，以弥补INR监测华法林疗效的局限性。但也有一些学者持不同的看法，他们认为使用血栓弹力图监测华法林疗效的可信度不高，需更大量的临床研究来探讨其实用性。Dunham等人的研究认为使用TEG或快速TEG监测华法林治疗疗效的可靠性需进一步确认。另外Nascimento等人的研究几乎得出了相同的结论。讨论测定INR在目前仍是监测华法林用量及疗效的首选方法。INR是患者凝血酶原时间（prothrombintime,PT）与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方（ISI：国际敏感度指数；试剂出厂时由厂家标定），是校正凝血活酶试剂差异对凝血酶原时间测值进行标准化报告的方法。因此INR的本质就是PT，PT是外源性凝血系统的筛选试验，其测定值的长短主要取决凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原的水平。由此可见，PT检测能够反映4个维生素K依赖因子中的3个（凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ）。血栓弹力图是一种基于全血进行的凝血检测方式，检测结果中不同的参数有着不同的意义，R时间反映凝血因子功能状况，Angle和K时间均是纤维蛋白原的功能的表达参数，MA值主要反映血小板的功能情况，而CI值作为一个非直接参数（由R、Angle、K和MA计算而得）反映的是凝血过程的综合状态，对血栓和出血风险具有预测价值。有文献指出，TEG对各种凝血因子缺乏敏感并不相同（图8），硅土激活的TEG试验不能反映Ⅶ因子缺乏，组织因子激活的TEG试验不能反映VIII、IX、XI、XII因子缺乏。除此之外，硅土激活的TEG试验对V因子缺乏敏感度最低。根据这一研究结果，我们可以看出，血栓弹力图对于一些凝血因子缺乏的凝血状态监测是不敏感的，此外它作用综合反映凝血过程的监测手段，对于维生素K的依赖因子也不存在强烈的针对性。图8.TEG对不同凝血因子的敏感性根据以上的分析对比，我们能够了解，由于PT检测能够反映维生素K拮抗剂中4个依赖因子的3个，而血栓弹力图只针对凝血的综合状态做判断，对单因子的针对性不强，因此在实际的工作中，针对华法林疗效监测的研究出现了TEG是正常的但却具有治疗性INR的结果，这是能够解析的。然而，从另外的角度来看，正是因为INR对华法林疗效监测的针对性过强，因此它的检测结果可能是片面的。血栓弹力图虽然对单因子不敏感导致在某种程度上对华法林疗效监测的不敏感，但它能够综合考虑凝血过程的方方面面，对于用药后发生血栓和出血的风险仍具有较高的预测价值。综上所述，作者认为，血栓弹力图对华法林疗效监测的意义，现有的研究结果仍不够充分，对于血栓弹力图的价值，仍需要更进一步的研究来进行分析。部分参考文献：
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