心基础受体阻滞剂家族成员的功过是非

来源：心血管网

β受体阻滞剂是一种已使用半个多世纪的明星药物，至今仍熠熠发光，在心血管领域一直处于主角地位，新的成员更是青出于蓝而胜于蓝，应用范围不断扩大，安全性得到进一步提高，而且能改善心血管患者的症状和预后，是真正可以治“本”又治“标”的药物。医学网转载请注明20世纪50年代末，由JameBlack首先提出了β受体的概念，同年他获得了诺贝尔医学奖，随后又获得了骑士奖，能同时得到两项大奖的青睐，在当时的医学界轰动一时。20世纪60年代第一个β受体阻滞剂——普萘洛尔上市，当时主要用于缺血性心脏病，此后噻吗洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、氧烯洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、卡维地洛和比索洛尔相继问世，在心血管药物领域，β受体阻滞剂无可争议成为第一大家族。但是成员中性质、特征完全不同，不良反应也是千差万别，这些主要取决于它们的作用机制不同，例如所有成员都有β1阻滞作用，有的成员具备β2阻滞作用，内源性拟交感活性，还有的兼具α阻断作用以及III类抗心律失常作用。另外脂溶性的强弱程度决定了药物的作用范围，组织亲和力，还有人类的基因多态性，基因变异性导致了代谢的差异。医学网转载请注明不同的组织、器官分布的肾上腺素能受体数量不同，受体激素的生理效应也就不同，例如：心肌分布着β1、β2受体（收缩力增强，心率加快）；β3受体（心脏抑制）。支气管平滑肌分布着β2受体（支气管扩张）。血管平滑肌分布着：α1受体（血管收缩），α2受体（血管收缩），β2受体（血管扩张），β3受体（血管扩张），β1受体（冠状动脉扩张）。医学网转载请注明普萘洛尔的是与非医学网转载请注明第一个诞生的β受体阻滞剂普萘洛尔，从应用初期即备受诟病。由于普萘洛尔为非选择性，即对β1、β2、β3均有作用，可同时阻断β1、β2受体，就像早期应用的除草剂，除草的同时把庄稼也毁掉了。最典型的不良事件是普萘洛尔诱发哮喘发作，因为它阻断了β2受体，而β2受体是保持支气管扩张的受体，所以造成支气管收缩、痉挛，甚至闭塞不通，严重者发生呼吸衰竭，危及生命。这样的教训给人们留下深刻印象，许多教材以此作为药物副反应的典型案例来说明重视药物选择的重要性。随着新一代β受体阻滞剂的问世，高选择性成为主流，例如比索洛尔对β1受体作用最强，选择性最好，处于中间的是美托洛尔、阿替洛尔，选择性最差的是普萘洛尔和氧烯洛尔。所以高选择性的比索洛尔只阻断β1受体可用于哮喘患者，对气管无不良影响，不再是哮喘的禁忌证，彻底颠覆了几十年来对β阻滞剂的偏见与误解。医学网转载请注明亲脂性（脂溶性）是β受体阻滞剂药代动力学非常重要的决定因素，脂溶性高的药物：经胃肠道吸收迅速且完全，大部分经肝脏代谢，与血浆带白结合率高，可通过血脑屏障，分布范围少，血浆半衰期短。代表药物：普萘洛尔。医学网转载请注明水溶性药物则在肠道中吸收较差，主要通过原形经肾脏排泄，不能通过血脑屏障，只能分布于一部分组织中，与血浆蛋白结合率低，血浆半衰期较长，例如阿替洛尔。医学网转载请注明既有脂溶性又有水溶性特点，兼具两者药理学作用，扮演双重身份的β受体阻滞剂是比索洛尔。医学网转载请注明在肾功能不全的患者，应该选用经肝脏代谢的β受体阻滞剂，例如普萘洛尔，美托洛尔，或经肝肾代谢的高选择β1受体阻滞剂比索洛尔。医学网转载请注明在肝功能不全的患者，应该选用经肾脏排泄的β受体阻滞剂，例如阿替洛尔、索他洛尔、纳多洛尔，或经肝肾代谢的比索洛尔。医学网转载请注明高选择性β受体阻滞剂的业绩：医学网转载请注明主要是指高选择性β1阻滞剂或中度选择性阻滞剂：例如比索洛尔、美托洛尔等，目前得到证明的功绩如下。医学网转载请注明1、心肌梗死：医学网转载请注明①减少心肌梗死面积和再梗死率；②显著减轻胸痛，减少麻醉药的用量；③显著减少住院期间的死亡率；④减少室颤发作。医学网转载请注明2、合并外周动脉疾病及主动脉疾病的患者进行非心脏手术，术前及术后1个月服用高选择性β1受体阻滞剂显著减少心源性死亡，非致死性心肌梗死。医学网转载请注明3、β受体阻滞剂能降低腹主动脉瘤患者的手术死亡率，减少住院率，是动脉瘤药物治疗的基石。医学网转载请注明4、β1受体阻滞剂已经证明：医学网转载请注明①可以减少动脉粥样硬化斑块的炎症反应；②通过降低心率促进最佳的血流形式；③通过血管内超声发现服用该药1年后动脉粥样硬化斑块体积减小；④能够稳定“易损”斑块。医学网转载请注明5、高血压：医学网转载请注明适用于各种类型的高血压。虽然英国NICE不在推荐β受体阻滞剂作为初始降压治疗药物，但是其他国家的指南与英国指南完全不同。其中欧洲ESH/ESC年版高血压指南，对β受体阻滞剂的认识更为合理：①所有5中主要降压药都适用于一线治疗，不必考虑年龄因素，降低血压本身比选择降压药物类型更重要；②但是不推荐在合并代谢综合征或2型糖尿病的高危人群（向心性肥胖）中联合应用β受体阻滞剂和利尿剂；③合并糖尿病患者优先选择ACEI，以保护肾脏；④对中-重度高血压，建议小剂量联合应用两种或以上无配伍禁忌的降压药物。医学网转载请注明特别适用于青年人舒张期高血压，超重，向心性肥胖，心率加快，心排血量过高的高血压。医学网转载请注明6、逆转左室肥厚。医学网转载请注明7、减慢心率，降低心肌耗氧量。医学网转载请注明8、心律失常：医学网转载请注明①室上性心动过速，特别是由运动、情绪波动或负荷增加引起的，β受体阻滞剂疗效好。医学网转载请注明②阵发性房颤，特别是应激状态下的房颤。医学网转载请注明③β受体阻滞剂增加电复律的成功率。医学网转载请注明④有助于控制持续性房颤的心室率。医学网转载请注明⑤置入心脏起搏器的患者，使用β受体阻滞剂可减少放电次数。医学网转载请注明⑥冠脉搭桥术后，使用β受体阻滞剂科显著降低房颤的发生率。医学网转载请注明⑦心力衰竭患者使用β受体阻滞剂可减低房颤的发生率。医学网转载请注明⑧β受体阻滞剂可降低心梗后房颤的发生。医学网转载请注明⑨特发性室性心动过速及室颤，尤其是运动、应激诱发的，使用β受体阻滞剂效果好。医学网转载请注明⑩置入心脏复律除颤器的患者，使用β受体阻滞剂可减少放电。医学网转载请注明?心肌梗死后室性心律失常，使用β受体阻滞剂可预防或中止。医学网转载请注明?地高辛中毒所致的失速及猝死，可以用β受体阻滞剂预防。医学网转载请注明?二尖瓣脱垂所致的室速及猝死，可以用β受体阻滞剂预防。医学网转载请注明?长Q-T间期综合征，使用β受体阻滞剂可以预防室性心律失常的发生，减少猝死的发生率。医学网转载请注明?肥厚梗阻性心肌病容易发生室性心律失常及猝死，使用β受体阻滞剂可以从中获益。医学网转载请注明?起搏器引起的室性心律失常可用β受体阻滞剂纠正。医学网转载请注明?麻醉、手术引起的室性心律失常可用β受体阻滞剂预防。医学网转载请注明?儿茶酚胺单形性、多形性室速；致心律失常性右室心肌病，均可用β受体阻滞剂治疗。或起搏器加用β受体阻滞剂更有利。医学网转载请注明记住，不是哪一种β受体阻滞剂都有如此良好的抗心律失常作用，必须有所选择：β1受体阻断是β阻滞剂发挥抗心律失常的主要机制，故高度选择性β1阻滞剂比索洛尔或中度β1阻滞剂美托洛尔，才能发挥上述有益的作用。医学网转载请注明9、心力衰竭医学网转载请注明β受体阻滞剂治疗收缩期心力衰竭是医学史上具有里程碑意义的事件，它与ACEI，利尿剂共同组成了药物治疗心衰的“金三角”，明显改善了患者的症状，减少了复发，使患者反复住院次数明显减少，还降低了全因死亡，尤其是在减少猝死方面独树一帜，功勋卓著。医学网转载请注明β受体阻滞剂在中-重度收缩期心衰中的作用机制：医学网转载请注明①减慢心率，使心脏做功减少，耗氧量降低，同时延长舒张期冠脉灌注时间。医学网转载请注明②预防和减少心律失常。医学网转载请注明③抑制肾素-血管紧张素系统。医学网转载请注明④上调心脏β1受体。医学网转载请注明⑤抑制儿茶酚胺诱导的心肌细胞坏死，凋亡，炎症。医学网转载请注明⑥恢复钙释放通道，调节ryanodine受体，减少猝死风险。医学网转载请注明⑦拮抗刺激性β1受体的自身抗体。医学网转载请注明⑧改善左室重构，从而使左室容量缩小，射血分数提高。医学网转载请注明β受体阻滞剂主要用于以下心力衰竭：医学网转载请注明①可有效治疗高血压，冠心病所致的心衰。医学网转载请注明②可有效逆转左心室肥厚。医学网转载请注明③降低心肌梗死后心力衰竭的死亡率。医学网转载请注明④可改善扩张性心肌病心力衰竭的预后。医学网转载请注明⑤可减少肥厚性梗阻性心肌病心力衰竭患者室速、室颤的发生率。医学网转载请注明心衰出现以下情况时，应用β受体阻滞剂须谨慎：医学网转载请注明2.II度II型以上的房室传导阻滞，已经安装有心脏起搏器者除外。医学网转载请注明②白天心率＜50次/分的窦性心动过缓，已经安装永久心脏起搏器者除外。医学网转载请注明③收缩压＜85mmHg，而且患者充血性心力衰竭已属于泵衰竭，或存在血容量不足，极度衰竭状态。医学网转载请注明④哮喘或易变化的可逆性气道疾病，非选择的β受体阻滞剂属禁忌证。医学网转载请注明不良反应和注意事项医学网转载请注明任何药物都有副作用，是一把“双刃剑”，β受体阻滞剂也不例外。人们对β受体阻滞剂的副反应认识主要来自非选择性的β受体阻滞剂，例如普萘洛尔，但是β阻滞剂的成员是一类性质不同的药物，因此它们的效应和不良反应差别很大，不能一概而论。高选择性的β受体阻滞剂益处远大于其缺点，所以为避免不良反应的发生，选择药物需考虑一下几点：①是否为β1高选择性；②有无内源性拟交感活性作用；③有无除β阻滞以外的其他作用，例如α受体阻滞活性（卡维地洛），III类抗心律失常作用（索他洛尔）；④脂溶性的大小；⑤基因多态性导致的不可预测的代谢紊乱（如普萘洛尔、阿替洛尔）。医学网转载请注明心血管系统的不良反应医学网转载请注明（1）心动过缓和心脏阻滞：正常人心率40-50次/分时比较常见的，通常无症状，有些患者心率低于40次/分可出现头昏、眩晕，冠心病心绞痛的发生与心动过缓有一定关系，窦房结功能低下者应避免应用β阻滞剂，心肌梗死后P-R间期延长者使用β受体阻滞剂可加重房室传导阻滞程度。医学网转载请注明（2）心力衰竭：β受体阻滞剂引起心力衰竭及其少见，尤其是高选择性的β1受体阻滞剂。但是对于极度衰竭，心功能很差，心梗后病情不稳定者，高龄患者应用β阻滞剂需格外小心。医学网转载请注明（3）低血压：常规剂量很少发生。含有α受体阻滞作用的药物，例如卡维地洛、拉贝洛尔，首次服用后在老年人当中容易发生体位性低血压；肾动脉狭窄，恶性高血压也可出现低血压。医学网转载请注明（4）疲乏：多发生于非选择性β受体阻滞剂，例如普萘洛尔；中度β1受体选择性制剂，例如阿替洛尔、美托洛尔也可发作，高度β1受体阻滞剂比索洛尔发生率低。医学网转载请注明这是由于普萘洛尔、阿替洛尔同时抑制心脏的β1受体和肌肉的β2受体，使得有氧运动时间缩短，运动耐量下降，使人感觉疲乏；对运动员和重体力工作者影响较大，有的不得因此停药。医学网转载请注明（5）肢端发凉：这种不良反应是由于心输出量下降和β2受体阻滞血管收缩的结果，使得患者血液循环不良，手足冰凉，冬季尤甚，有些患者不能忍受而被迫停药，这是传统的非选择性β阻滞剂第二个导致停药的原因，常见于普萘洛尔、阿替洛尔，而高选择性的β1受体阻滞剂比索洛尔、美托洛尔很少发生这种不良反应。医学网转载请注明呼吸系统的不良反应医学网转载请注明（1）哮喘发作：哮喘是一种高反应性、可逆性、不稳定的气道炎症性疾病，阻断β2受体可引起气道反应性增高，气管痉挛、水肿、狭窄，通气量明显下降。例如即使使用非选择性β阻滞剂噻吗洛尔滴眼也可诱发哮喘发作，支气管痉挛甚至死亡。所以哮喘是非选择性β受体阻滞剂的绝对禁忌证。但是高选择性的β1受体阻滞剂比索洛尔小剂量应用不会引起哮喘发作，但仍需谨慎观察。医学网转载请注明（2）慢性阻塞性肺病（COPD）：对于非喘息型的COPD可以选择中度β1受体阻滞剂，例如阿替洛尔、美托洛尔，但是对于喘息型的COPD也应该选择高度选择性的β1受体阻滞剂，例如比索洛尔，以免阻断β2受体诱发气管痉挛。同时阻断β2受体可降低肺泡的通透性，影响液体重吸收和气体弥散；另外也可抑制气管-支气管黏膜纤毛运动，减弱纤毛运动清除分泌物的功能，降低气管黏膜的防御、免疫功能。医学网转载请注明糖-脂代谢紊乱医学网转载请注明肌糖原的分解，肝糖原的输出，胰岛素和胰高血糖素的分泌均受β2受体调节；因此，β2受体是“血糖调节”的开关。医学网转载请注明①与胰岛素合用诱发低血糖：非选择性β受体阻滞剂可掩盖胰岛素所引起的低血糖症状，而且延长低血糖过程，诱发肾上腺素释放，升高血压。医学网转载请注明②高血糖症：非选择性和中度β1选择性制剂均可降低胰岛素敏感性，减少胰岛素的释放，引起血糖升高。例如普萘洛尔、阿替洛尔。医学网转载请注明③高脂血症：非选择性β受体阻滞剂可升高甘油三酯，降低高密度脂蛋白水平，但是不影响胆固醇水平。医学网转载请注明睡眠障碍医学网转载请注明脂溶性的普萘洛尔可以通过血脑屏障，进入脑组织，可能会引起失眠。医学网转载请注明男性性功能障碍医学网转载请注明目前明确的是：引起性功能障碍最多的是β1、β2、α受体联合阻滞药物（如卡维地洛）；其次为非选择性的普萘洛尔，随后是中度β1选择性的阿替洛尔。而高度β1选择剂比索洛尔对性功能无影响。医学网转载请注明如上所述，在β受体阻滞剂这个大家庭中，高选择性的β1受体阻滞剂当之无愧成为佼佼者，是一种具有较高获益/风险比的药物，适用范围越来越广泛，是治疗快速型心律失常的基石，可以把心率控制到一个合理的范围，同时，又兼具抗心肌缺血，改善心脏功能和左心室结构，降低肾素，血管紧张素活性，抗高血压，抑制血小板聚集，降低心脏耗氧量，降低氧化应激的危害，更加珍贵之处——β1受体阻滞剂可以预防或减少各种原因所致的猝死。β2受体阻滞剂由于引起血管收缩，血压升高，哮喘发作，所以地位在下降，但是在治疗偏头痛，特发性震颤，青光眼，门静脉高压症及甲状腺功能亢进等方面疗效优于高选择性β1阻滞剂。尽管副反应不可避免，但是可控，关键是正确、合理的应用，消除过去的一些误解，把这把“利剑”用好，造福广大患者。医

转载请注明：http://www.duoziz.com/mlyy/874.html