张 静
医院
医院心脏中心
急性冠脉综合征是在冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂的基础上继发血栓形成、冠状动脉痉挛狭窄甚至闭塞，心肌缺血缺氧而产生的一系列临床综合症。主要包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，合称为非ST段抬高型急性冠脉综合症（non-STsegmentelevationacutecoronarysyndrome，NSTEACS）；急性ST段抬高型心肌梗死(STsegmentelevationacutecoronarysyndrome，STEACS)。ACS的治疗原则是尽快恢复血流灌注，预防严重不良反应后果，其中抗血小板治疗是必不可少的重要治理措施。但是，对于伴有肾功能不全患者来说，因为抗血小板药物在体内的药物代谢动力学和药物效应动力学的改变，导致出血风险增加，所以临床上应密切结合患者肾功能情况合理选择药物及其剂量。本文旨在通过对国内外近期研究进行分析总结ACS合并肾功能不全患者抗血小板治疗策略。
1.流行病学现状：年一项前瞻性城乡流行病学研究揭示全球疾病死亡新趋势：心血管疾病是最常见的死亡原因，总占比为40%，低收入和中等收入国家分别为43%和41%，而在高收入国家为23%，这与过去二十年高收入国家心血管疾病死亡率数据相比发生了明显下降。心血管疾病是全球处于35-70岁阶段内成年人死亡的主要原因。
Baber等研究选择了例ACS行PCI治疗患者，其中合并慢性肾功不全的患者占28.3%。Sattar等人做的一项回顾性队列研究观察了名接受PCI治疗的ACS合并肾功能不全患者，在住院期间三分之一的患者发生肾功能恶化，经常出现不良事件，住院死亡率高达17.5%。一项研究表明肾功能不全使ACS患者的心血管病风险更大，预后更差，一旦透析患者出现STEMI或NSTEMI，2年死亡率均超过70%。
一项研究比较了例经PCI治疗的不稳定型心绞痛患者的血栓弹力图，发现肾功能不全患者常合并高血压、糖尿病、吸烟等常见致动脉粥样硬化危险因素，导致动脉粥样硬化过程加快，进而使冠状动脉硬化的程度比肾功能正常的患者更严重。肾功能不全患者血液呈明显高凝状态，易并发血栓形成，血液中存在较高浓度的纤维蛋白原等因子，这些因素促进凝血酶的形成；肾功能导致血小板聚集、黏附及释放功能受损，具体机制包括血小板异常、血小板糖蛋白受体异常、血管内皮功能异常和血浆成分异常等方面，这使患者处于潜在血栓和出血的双重风险。残存的肾单位使药物经肾脏排泄减少，抗凝成分在体内蓄积使出血风险升高。因此，对于合并肾功能不全的ACS患者，结合实际情况对患者采取合适的抗血小板治疗方案具有重要指导意义。
2.抗血小板药物分类及应用：2.1抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 代表药物为阿司匹林，它是应用最广泛的抗血小板药物，通过抑制花生四烯酸转化为前列腺素G2和前列腺素H2，进而减少血小板血栓烷A2的合成。约有10%服用阿司匹林的患者存在“阿司匹林抵抗(AR)”，限制了该药对临床中部分患者的疗效，但机制现尚未完全阐明，可能与药物吸收不好和患者依从性等有关。在心血管疾病的一级预防中，阿司匹林的作用一直存在争议，最新的心血管疾病一级预防指南下调了无动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用阿司匹林的推荐力度。一项研究发现，对于超重、吸烟的心血管事件高危人群，低剂量的阿司匹林在一级预防中可能不会产生效果，提示预防心血管事件的阿司匹林最佳剂量取决于体重。年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南建议无禁忌症的STEMI患者应口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶剂负荷量mg，长期维持剂量75mg/d~mg/d。
2.2增加血小板内c-AMP的药物 贝前列腺素、伊洛前列腺素等药物属于腺苷酸环化酶抑制剂，稳定性差，半衰期短，因此在临床上少用。西洛他唑、双嘧达莫等属于选择性血小板磷酸二脂酶抑制剂。
西洛他唑是一种独特的磷酸二脂酶3（PDE3）和腺苷再摄取双重抑制剂，作用部位属于氯吡格雷作用部位的下游，主要经CYP代谢，具有舒张血管、抑制血管内膜增生和支架内再狭窄等作用，除此以外，还在ACS急性期对血小板的活化、炎症和心肌坏死有抑制作用。张海洋等人的一项研究表明西洛他唑替代阿司匹林与氯吡格雷联合应用与标准抗血小板治疗方案疗效相当，对于合并多种危险因素的患者还能降低出血风险，带来更多的获益。YoungHwanCho等人的一项试验纳入例合并肾功能不全的急性心梗患者，发现三联（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）治疗组的院内死亡率明显低于二联（阿司匹林+氯吡格雷）治疗组，而且三联组的短期和长期心脏死亡率以及主要心脏不良事件发生率低于二联组。中国专家共识认为支架血栓发生者可在使用双联抗血小板治疗的基础上再联用西洛他唑。GaYeonLee等人的一项试验表明对于对氯吡格雷低反应的患者，辅助西洛他唑的抗血小板作用比mg维持量的氯吡格雷更强。
双嘧达莫在使正常冠脉血流增加的同时又加重了缺血区的冠脉血流，这种“窃血现象”限制了其在冠心病的应用。不过目前也有一些研究表示双嘧达莫的应用也可以使一些冠脉疾病患者获益。双嘧达莫曾一直被认为只是腺苷酸环化酶抑制剂，但是现在的研究认识到其抗血小板最重要的作用在于双嘧达莫可以选择性地抑制cGMP磷酸二脂酶Ⅴ型，加强NO/cGMP信号通路，并发挥抗血小板作用。一项纳入例PCI术后患者的试验提示双嘧达莫与氯吡格雷具有抗血小板的协同作用；而且认为双嘧达莫与阿司匹林的抗血小板作用机制不同，是对阿司匹林的抗血小板作用补充。因为该药在体内极少通过肾脏代谢，所以肾功能不全患者不需要对剂量进行调整。
2.3抑制二磷酸腺苷（ADP）活化血小板的药物
第一代ADP受体拮抗剂可以不可逆地抑制血小板聚集和黏附，代表药为噻氯匹定、氯吡格雷，两者均是前体物质，需要通过肝脏的细胞色素P代谢才能形成活性代谢物。
噻氯匹定通过抑制血小板ADP介导的血小板聚集以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活性而发挥作用，具有较强的抗血小板作用，可作用于血小板活化、黏附和α-颗粒分泌等阶段，但是起效缓慢，停药后可持续时间长，不良反应多。一般剂量为mg/d，对于ACS患者可以增加到mg，2次/天，连续使用1~2周后再调整为mg/d。噻氯匹定可以替代阿司匹林用于对阿司匹林过敏或存在阿司匹林禁忌症的患者。药效受患者肝功能的影响，由于不经过肾脏代谢，所以对于肾功能不全的患者，无需调整噻氯匹定的给药剂量。
氯吡格雷具有起效快，作用强，不良反应较少的特点，广泛应用于STEMI、NSTEMI及经PCI治疗的患者。不过也存在很多不足，比如已经被证实的血小板P2Y12受体和CYP3A4的基因多态性在不同程度上影响氯吡格雷的药效。因为氯吡格雷需要通过肝脏代谢产生活性产物，一些他汀药物竞争性地抑制氯吡格雷的代谢，从而影响氯吡格雷代谢产物的浓度，减弱其抗血小板聚集的作用。同样的，因为氯吡格雷属于无活性的前体物质，经肝脏代谢后才能产生活性产物，所以起效时间长，不适用于急诊PCI的治疗要求。除此以外，氯吡格雷不可逆地结合在受体上，使药效发挥时间长，不能够用于灵活停药治疗。
刘延锦等对32名健康青年人进行了研究，发现正常青年受试者不同的内生肌酐清除率水平对氯吡格雷的药物代谢动力学没有影响。一项美国的科学表明指出中度及以下肾功能损害患者应用氯吡格雷有明显受益，但是对于重度肾功能损害患者一般不再使用氯吡格雷。
年冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识建议在急性发作期尽早开始抗血小板治疗，选择阿司匹林mg+氯吡格雷~mg负荷剂量，之后以阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d维持治疗。最新的专家建议：①对重度肾功能不全（eGFR＜30ml/min）患者，应首选阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d。②对轻中度肾功能不全（30ml/min＜eGFR＜90ml/min）患者，推荐阿司匹林（mg/d）+氯吡格雷（负荷剂量mg/d，维持剂量75mg/d）或阿司匹林（mg/d）+替格瑞洛（负荷剂量mg，维持剂量90mg、2次/d）。③对于肾功能不全患者，若需联用ARB治疗，DAPT首选氯吡格雷+阿司匹林。
ITALIC试验入选例PCI术后的非阿司匹林抵抗的患者，结果发现6个月的双抗疗程与24月长时程双抗疗程在血栓事件发生率及出血风险均无明显统计学差异。PRODIGY研究入选了例急性冠脉综合征（ACS）患者和例稳定型冠心病(SCAD)患者，结果显示，ACS患者两个终点事件发生率都比SCAD患者高，对于ACS患者24月的双抗组比6个月双抗组多了75%的出血事件，长疗程的双抗治疗反而增加了ACS患者的出血风险。目前 普拉格雷也属于噻吩吡啶类前体药物，抗血小板作用强，起效快于氯吡格雷，但是出血风险高。SMALL等对肾功能正常、中度及重度肾功能不全的患者进行比较，结果指出虽然总体上抗血小水平相似，但是在中度肾功能不全患者中，普拉格雷的代谢产物水平不受影响，而在终末期肾衰竭患者中，产物活性却减弱了40%。JeffreyB等研究表明，轻度以及中度肾功能不全患者可以不用调整普拉格雷的剂量，但是严重肾功能不全患者不推荐使用普拉格雷进行抗血小板治疗。
替卡格雷PLATO等对例ACS患者进行研究，结果显示伴有CKD的患者使用替卡格雷比氯吡格雷显著降低心血管病的死亡率、心肌梗死或中风的主要复合终点的风险。CandiceVolney等人做的一项研究说明在急性心梗的治疗中，替卡格雷比氯吡格雷更能减轻缺血后心肌损伤和抑制血小板活性。一项投资试验表明，不可逆抑制剂氯吡格雷和普拉格雷比可逆性的抑制剂替卡格雷更依赖于体重。
新一代的ADP受体拮抗剂代表药为替格瑞洛和普拉格雷。
替格瑞洛具有可逆性抑制P2Y12受体的作用，主要通过肠道吸收，经肾脏代谢和排泄少，与氯吡格雷相比具有更强的抗血小板作用，但是出血风险升高。可以直接作用于靶点，起效快，作用更强，持续作用时间长，而且不受基因多态性影响。但是由于替格瑞洛抗血小板聚集率较高使之应用后出血风险相对增加，除此以外，替格瑞洛在发挥作用时还可能会使患者体内腺苷浓度增加以至一部分患者出现呼吸困难、心率减慢等不良反应，这需要临床医生留意。有研究表明，替格瑞洛可以通过促进ATP释放、抑制腺苷转运体ENT-1进而抑制细胞对腺苷的摄取，使血浆中肌酐水平升高，腺苷浓度的升高会导致入球小动脉压力降低，从而降低肾小球滤过压，改变了肾血流动力学最终造成了肌酐升高。贾红丹等一项研究入选了例PCI术后的ACS患者，分别比较肾功能正常、轻度受损和中度受损组服用替格瑞洛后的出血并发症，结果发现，肾功能正常时，替格瑞洛总出血率高于对照组；肾功能轻度受损时，替格瑞洛总出血率仍高于对照组；替格瑞洛的联合是PCI术后出血并发症的独立危险因素；随着肾功能不全程度的加重，PCI术后出血发生率也逐渐升高，特别是肾功能中度受损组，总出血率明显高于肾功能轻度受损及肾功能正常组。肾功能不全和应用替格瑞洛对PCI术后出血的影响无交互作用即伴有肾功能不全的患者使用替格瑞洛是安全的，不会额外增加出血风险。本研究还发现，替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例低，因此受肾功能影响较小，这提示在严重肾功能不全的患者中替格瑞洛无需调整剂量。
专家共识中指出：替格瑞洛的药物效应动力学、药物代谢动力学及安全性数据在重度肾功能不全患者和正常肾功能患者中无明显统计学差异，这也同样提示在肾功能不全患者中无需调整替格瑞洛剂量；但对于透析患者，替格瑞洛的使用目前仍缺乏足够证据，需要慎用。指南指出STEMI直接行PCI的患者，应首先给予mg负荷量替格瑞洛，之后90mg/次，2次/d，至少持续12个月；或者mg负荷量氯吡格雷，之后75mg/次，1次/d，至少持续12个月。肾功能不全患者无需调整P2Y12受体抑制剂用量。
2.4血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是最强的抗血小板药物，主要包括鼠源性单克隆抗体阿昔单抗、合成肽类依替非特和合成非肽类替洛非班三类。因其作用于血小板聚集反应的最终途径，所以抑制血小板聚集的作用很强，同样使出血风险增高。
年指南指出STEMI患者在有效的双联抗血小板及抗凝治疗下，不推荐造影前常规应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；而高危患者或者造影提示血栓负荷重、没有给予适当量P2Y12受体抑制剂的患者可静脉使用替罗非班或依替巴肽；如若直接行PCI，冠状动脉脉内注射替洛非班有助于改善心肌微循环灌注。
阿昔单抗是最先应用于临床的一种嵌合单克隆抗体，可以与GPⅡb/Ⅲa受体非特异性结合。它是行PCI的ACS患者的标志治疗方法之一，广泛应用于高危PCI或ACS治疗。目前没有指南推荐在慢性肾功能不全患者中使用阿昔单抗应减量，但是当肾脏肌酐清除率＜15ml/min时，患者应慎用；当肾脏肌酐清除率＜30ml/min时，患者的剂量应减半；对于血液透析者应明确禁用阿昔单抗。Pinkau等评估了CKD患者接受PCI手术时，联合应用阿司匹林、氯吡格雷和阿昔单抗的效果，结果显示，阿昔单抗与肾功能以及出血并发症之间没有明显关系。
替罗非班由于阿昔单抗存在对GPⅡb/Ⅲa受体的不可逆的非特异性结合以及免疫原性等缺点，进而研发出新型的非肽类拮抗药替洛非班、拉米非班，以及环七肽的依替巴肽。替洛非班特异、高效、高选择性地与受体结合的特点阻止了血小板聚集的最后共同通路，提高心肌灌注水平，减少了不良心血管事件的发生，极大地改善ACS的预后。它主要以原性通过肾脏排泄，在冠心病患者和老年患者中血浆及肾清除率均降低。所以慢性肾脏疾病患者使用替洛非班时需要调整剂量，当肾小球滤过率小于30ml/min时，剂量应减为一半。TARGET研究分别凭估了PCI术后使用替罗非班和阿昔单抗患者的肾功能与缺血和出血事件之间的关系，结果发现随着肌酐的升高，出血事件及缺血事件均增加，而且在两组之间无明显统计学差异。在肌酐清除率小于70ml/min的患者中，替罗非班轻度出血的风险比阿昔单抗低。
埃替非巴肽是一个合成的环肽，起效快，选择性高，大部分通过肾脏代谢，当肾功能不全时会影响其排泄，所以在CKD患者中需要结合病人实际情况调整用药方案。当患者的肾小球滤过率大于50ml/min时，可不必调整剂量；当肾小球滤过率处于10~50ml/min时，给药剂量需要减半；当肾小球滤过率小于10ml/min或者透析患者，不推荐使用本药。还有研究分析了早期行冠脉造影的患者的埃替非巴肽使用时间对疗效的影响，发现在肌酐清除率小于50ml/min的患者中，使用时间并不影响患者在96h和30d的缺血终点事件。
3.小结：在临床上，肾功能不全的患者与正常人相比，药物效应学和药物代谢动力学差异十分明显。而且伴有肾功能不全的ACS患者并发出血、肾功能不全及肾衰竭等特殊状态，所以使用抗血小板药物时应根据患者个体差异和代谢能力合理选择药物和剂量。使用过程中也应当密切监测相关指标和相关症状，根据患者具体情况调整药物及剂量，进行个体化用药，降低患者的血栓和出血风险。我们相信，随着合并肾功能不全的ACS发病机制的进一步研究以及人类在新型抗栓药物的研发，这类患者的预后将会有很大改善。
作者：张 静 李 爽单位：医院/医院心脏中心扫码查看学术荟萃专题
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