卢成志
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一、经皮去肾交感神经消融术治疗顽固性高血压的研究进展经皮去肾交感神经消融术治疗高血压有较长时间的历史，而且早期也取得了不错的成果。众所周知，关于肾动脉交感神经消融术方面非常重要的研究是年的SYMPLICITYHTN-1研究，研究结果显示，消融肾脏交感神经后患者的血压明显下降，并且这种降压效果在后期的随访中依然能够得到保持。随后年的HTN-2研究结果的公布引起了强烈反响，进一步验证了这一理念。年EslerSD等发表的HTN-2随访结果显示消融肾脏交感神经的患者随访3年血压控制仍然较好。然而随机化、假手术对照的SYMPLICITYHTN-3试验结果令人大失所望，RDN组与对照组血压变化比较差异无统计学意义，RDN治疗高血压的有效性因此受到医疗界的怀疑，研究者开始重新评估RDN的疗效。年发表的SPYRALHTN-OFFMED研究是一项多中心、国际性、单盲、随机、假对照试验，通过入选轻、中度高血压，未接受降压药治疗或经过药物洗脱期后的患者，随机分配到RDN组和假手术组，主要研究终点是3个月时24小时动态血压的变化，结果显示在没有降压药物治疗的情况下，轻中度高血压患者在RDN治疗后3个月的办公室和24小时动态血压有明显的降低。年发表的SPYRALHTN-ONMED研究是与SPYALHTN-OFFMED相类似的研究，旨在评估在更具代表性的临床实践环境中RDN的应用。在该研究中评估了尽管正在使用常用抗高血压药物进行治疗的轻、中度高血压患者进行RDN治疗的安全性和有效性。结果显示6个月时RDN组24h动态血压较对照显著降低。年6月份公布的RDN全球前瞻性注册研究GSR，是一项针对高血压患者的RDN（n=）的国际注册研究，研究人员对GSR中几个高危亚组的血压降低和不良事件进行了3年以上评估，对年龄在65岁与年龄65岁的患者、有无单独收缩期高血压、有无房颤、有无糖尿病进行了比较，使用美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)风险评分评估基线心血管风险。结果显示在不同高危合并症和不同ASCVD风险评分的患者中，RDN术后的血压下降情况相似，血压的下降可持续3年，结果还表明心血管风险高危组的患者在使用RDN改善血压控制中能获得更大的临床益处。尽管RDN临床应用治疗高血压在SYMPLICITYHTN-3试验后出现了挫折，但近几年以假手术组为对照的多中心临床试验均得出了RDN降低血压的阳性结果，使RDN的相关研究重新走上了正轨，临床研究的入选人群也已从初期的难治性高血压患者过渡到一般高血压患者，表明肾动脉去神经消融术在高血压的治疗中将会有更广阔的前景。
二、经皮去肾交感神经消融术治疗心力衰竭的研究进展心力衰竭（HF）是任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难、乏力（活动耐量受限）以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。它是绝大多数器质性心脏病患者几乎不可避免的结局，现已成为危害人类健康的主要疾患之一。传统的药物治疗只是延缓了HF的进展，而近年新出现的心脏再同步化治疗、基因治疗和心脏移植并不能得到广泛应用。HF是一个多系统的疾病，交感神经系统活性过度增强是其重要特征，在HF的发生、发展中起重要作用。交感神经冲动的调节中，通过肾交感传入神经，增加心脏、血管、肝脏和肾脏本身交感活性。已有多项动物实验表明，去除肾交感神经支配可以改善心脏功能。RDN现已成为治疗难治性高血压选择之一，虽然SYMPLICITYHTN-3研究没有达到预想结果，但有证据表明其可以降低肾交感神经张力和心脏交感神经活性。在SYMPLICITYHTN-1和HTN-2临床研究中发现，RDN在治疗顽固性高血压的同时也能在一定程度上减轻患者的HF症状。Brandt等临床研究亦发现，RDN在治疗顽固性高血压的同时也能在一定程度上改善患者心室舒张功能。SWAN-HF研究亦证实了RDN可明显改善HF患者的心脏功能和心室重构。大量的临床和实验数据已经证实，RDN能够降低高血压和左心室体积并改善心室舒张功能；同样，RDN在改善心脏收缩功能和HF的作用也已得到初步证明。虽然RDN在基础和临床研究中均取得了确切的改善心功能及降低各器官交感活性等效果，仍需包含假手术组的大规模前瞻性临床试验去验证，也应更加慎重研究RDN治疗HF长期的安全性和有效性。
三、经皮去肾交感神经消融术治疗心律失常的研究进展以交感神经系统（SNS）过度激活为特征的自主神经功能紊乱以及肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）过度激活均参与了心肌电重构与结构重构，在房性、室性心律失常的触发、维持中发挥了重要作用。肾交感神经既是SNS反射通路的重要部分，也是RAAS激活的关键要素，阻断肾交感神经是治疗心律失常的重要靶点之一。
交感神经介导心房颤动的机制尚未完全阐明，目前认为，当交感神经过度激活时，星状神经节节后神经元释放高水平的去甲肾上腺素，引起神经节丛旁的肺静脉及心房肌细胞钙离子超载，提高心房肌的自律性并触发早期后除极，从而促成肺静脉及心房内的异常放电；交感神经兴奋也可引起心房肌动作电位时程及不应期缩短、改变兴奋性及传导性，影响折返的发生，从而引发心房颤动。此外，研究还显示，RDN可抑制房室结传导、有效控制心房颤动患者的心室率。RDN控制房颤发生的机制已在动物模型中得到证实。RDN可以防止心房电生理改变，改善纤维化，减少心房交感神经兴奋。截至目前，有多项评价RDN治疗心房颤动有效性的研究正在进行中，包括国内殷跃辉团队的SWAN-CPAF研究（nct），该研究旨在评估RDN对非高血压心房颤动的治疗效果。 同样，交感神经急慢性激活、交感神经重构导致的支配失衡及RAAS的激活与室性心律失常的发生也密切相关，交感神经兴奋及RAAS激活对心室肌细胞电生理作用、重构作用与对心房肌细胞作用相似，也是通过影响心室肌细胞离子通道功能，提高易损性、病理性心肌中交感神经的不均衡支配，增加心室肌电生理异质性、RAAS的促折返及重构作用等一种或多种因素交互，引起室性心律失常的发生及维持。年Ukena团队首次报道了应用ＲＤＮ成功治疗慢性心力衰竭合并难治性室性心动过速电风暴２例。有研究显示，与单用药物治疗相比，RDN治疗能有效减少非器质性心脏病室性期外收缩的发生。但目前RDN治疗室性心律失常多为小样本或病例研究，其确切有效性仍需更多大规模、随机对照临床研究来证实。心律失常的触发、维持机制相对复杂，但触发、维持心律失常的电重构、结构重构很大程度涉及交感神经及RAAS，抑制交感神经及RAAS活性是心律失常上游治疗的理想潜在靶点。就目前证据而言，尽管多为小样本或病例研究，但RDN治疗的确能有效减少心房颤动、室性心律失常的发作与负荷，展现出了良好的抗心律失常应用前景，未来RDN或许可以作为导管消融、ICD植入等心律失常治疗的上游辅助手段。四、经皮去肾交感神经消融术治疗2型糖尿病的研究进展糖尿病是由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，多因胰岛素分泌和（或）作用缺陷所致。全球约有糖尿病患者4.25亿，中国糖尿病患者约1.亿，占比高达27%，且呈逐年增长趋势，其中以２型糖尿病（T2DM）最为多见。T2DM病理生理机制包括胰岛素抵抗、高血糖及不同程度的胰岛素分泌缺陷，而且T2DM患者交感神经活性明显增强。除T2DM患者交感神经活性增加外，T2DM患者非糖尿病子代的交感神经活性与其血浆胰岛素水平和胰岛素抵抗也成比例增加，表明交感神经激活与高胰岛素血症密切相关。交感神经系统对机体的糖脂代谢调节发挥重要作用，交感神经活性增强可导致外周血脂肪酸水平增加，肝脏葡萄糖异生增加，胰腺胰岛素释放改变，并导致胰岛素抵抗的发展。这也是T2DM发病机制的重要环节之一。RDN作为抑制交感神经过度激活的新方法，其在胰岛素抵抗等交感神经过度激活相关疾病中的作用已得以证实，而且其作用可能不依赖于血压的降低。RDN还可抑制肾组织中钠－葡萄糖协同转运蛋白２（SGLT2）的过度表达，从而抑制组织摄取葡萄糖和糖尿的产生，进而改善糖代谢。糖尿病模型动物研究也显示，肾失神经支配后，尿糖水平增加，糖耐量增加，并证实ＲＤＮ术后近端肾小管葡萄糖转运蛋白２（GLUT2）水平降低引起的尿糖水平升高，可能是糖耐量改善的机制之一。多数研究基于导管射频能量实现RDN的治疗效果，能够改善T2DM患者血糖控制及胰岛素抵抗水平，但已开展的研究缺少合适的对照组，样本量较小，随访时间短，而且DREAMS研究等得到阴性结论,认为RDN并不改变中位胰岛素敏感性或全身交感神经活性。因此，RDN对糖尿病的确切作用效果和机制，需更多的大样本量临床随机试验的验证。
五、RDN的器械与方法最先用于RDN治疗的器械是美敦力公司开发的SymplicityFlex射频消融系统，该系统采用单电极导管，在X线引导下螺旋进入肾动脉远段，对4到6个位点进行秒的射频消融，此方法对术者的经验有较高要求。此后，许多操作便捷、术时缩短的RDN的新型器械陆续问世。
（一）射频消融与化学消融射频消融是目前临床应用最广泛的RDN方式，当射频热量到达50℃时，组织会产生不可逆的热损伤。美国圣犹达公司研发的EnligHTN多电极导管由一个拥有4个高频螺旋电极的篮状结构构成。4个消融电极可直接与肾动脉管壁接触，可以在90s内同时进行4个位点的射频消融，大大缩短了手术时间，而第二代EnligHTN系统可使所有电极同时激活60s，从而更加省时。美敦力公司新开发的SymplicitySpyral消融导管上有4个电极，以90°的间隔均匀分布在螺旋形电极环的4个象限中，此导管可以多个位点同时消融，节约手术时间。同时消融位点相对固定，可以减少术者手术操作的差异。应用于RDN的射频消融设备还包括VessixV2系统、OneShot系统、Iberis系统等。
化学消融利用长春新碱和酒精等神经毒素注入肾血管周围组织，导致神经溶解。利用酒精的RDN装置为Peregrine微注射导管系统，由3根直径0.12mm左右、相互呈°的微针完成化学消融，该导管送至肾动脉后，可将微针插入血管壁达到血管外侧，通过对外周外膜注射微量剂量的脱水酒精进行化学肾去神经支配，Peregrine系统已完成临床RDN试验，术后6个月降压效果良好，该装置降压的有效性及安全性仍待进一步研究评价。（二）超声消融血管内和体外高强度聚焦超声消融系统已经应用于RDN领域，ReCor公司生产的Paradise血管内超声消融球囊导管已发展到第二代，导管远端为一个低温充气球囊，球囊内的水循环可冷却周围血管壁组织，避免血管内膜损伤。球囊中央的超声发射头发出能量可对肾动脉血管壁进行环状消融，消融深度达7mm，与一代Symplicity系统比较，Paradise在环肾动脉完全去神经化方面更具优势。无创体外超声将体外低能量超声波聚焦于体内靶区，产生的瞬间高温可对位于肾动脉的交感神经纤维进行消融，此方法需要良好的质量图像保证，不适用于超重患者。
通讯作者：卢成志
作者：卢成志 李婷婷
单位：医院
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