心脑血管疾病是老年人高发的慢性病，超过80%的心血管疾病均发生在65岁以上的老年人群中，心肌肥厚是最常见的疾病之一。中国医学科学院刘德培院士、陈厚早教授团队发现：去乙酰化酶SIRT2具有抗心肌肥厚的作用，治疗糖尿病、抗衰老药物二甲双胍通过SIRT2，也具有降低心肌肥厚的作用。
衰老是老年人发生心脑血管疾病的最主要危险因素。在65岁以上人群中，心血管疾病，如：高血压、动脉粥样硬化、心衰、中风等，导致超过40%以上的死亡率。因此，从衰老角度，研究血管衰老及相关的疾病，无论对于疾病的治疗和预防，均具有十分重大的意义。目前，对衰老过程中心血管系统结构和功能变化的认识仍然有很多问题有待解决。
刘德培院士、陈厚早教授研究团队长期致力于研究重大疾病的发病机制，尤其是心血管疾病。年，他们揭示了长寿基因、组蛋白去酰化酶SIRT1可以抑制衰老相关的腹主动脉瘤（CircRes.;:-），参与能量限制对腹主动脉瘤的保护作用（JExpMed.;:-）。9月25日，该研究团队在国际著名刊物“循环”杂志上报道：SIRT2具有抗心肌肥厚的作用（TangX,etal.SIRT2ActsasaCardioprotectiveDeacetylaseinPathologicalCardiacHypertrophy.Circulation.Sep25.pii:CIRCULATIONAHA...doi:10.）。刘德培院士和陈厚早教授为该研究的共同通讯作者，唐小强博士和级博士生陈小凤为该研究的共同第一作者。该研究受到国家自然基金委优秀青年项目、国家自然基金委重点项目、中组部万人计划、教育部青年长江项目和中国医学科学院医学与健康科技创新工程等资助。
缺失SIRT2基因导致老年小鼠心肌肥厚
去乙酰化酶SIRT2，属于Surtuins蛋白家族，人体中共有7种相关基因，如长寿基因SIRT1、SIRT6。SIRT2对组蛋白和非组蛋白进行乙酰化调节，在肿瘤、代谢、炎症等多个生理和病理过程中起作用。
他们使用了缺失SIRT2基因的小鼠和血管紧张素II诱导的心肌肥大模型进行研究。与年轻的小鼠相比较，自然衰老、老年缺失型小鼠表现为明显的心肌肥厚的病理特征（见下图）。
分析老年小鼠的相关信号通路变化，发现AMPK/TOR信号通路发生了明显的变化，与类胰岛素受体及SIRT1无关。他们还发现衰老过程中增加的血管紧张素II可以激活c-Src激酶，而c-Src可以促进蛋白去乙酰化酶SIRT2的降解。深入研究还发现SIRT2蛋白与激酶LKB1相互作用，在K48位点对LKB1去乙酰化，从而激活AMPK，从而调节代谢稳态来保护心功能，抑制衰老相关的心肌肥厚和心肌纤维化。
二甲双胍抗心肌肥厚的药效机制
神药二甲双胍自年开始上市以来，不仅获得了治疗糖尿病一线治疗的地位，在治疗肿瘤及抗衰老、延长寿命方面也展示了诱人的前景。二甲双胍的一个重点靶点是激活AMPK，或许能起到与SIRT2类似的保护作用。以血管紧张素II作为诱导心肌肥厚的模型，可以观察到二甲双胍（Met）具有抗心肌肥厚的作用，但在缺失SIRT2基因的小鼠模型中就不具有该作用（见下图）。说明二甲双胍对AMPK的激活作用以及对衰老相关心肌肥厚的抑制作用都依赖于SIRT2蛋白。
该研究首次证实了SIRT2在心肌肥厚中的重要作用，该蛋白有可能会成为治疗衰老相关的心肌肥厚和心力衰竭的潜在药物靶点。另外，该研究结果增加了对于衰老如何调节代谢相关的表观修饰酶，进而促进衰老相关的心肌肥厚和心力衰竭的理解，也为进一步探索治疗衰老相关的心血管疾病提供了重要的理论基础。此外，还发现临床广泛使用的药物二甲双胍的特异作用机制。
十分感谢该研究的主持人之一陈厚早教授提供部分文字材料、相关信息及有益的讨论！
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