当前在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上，免疫治疗已经逐渐取代传统化疗成为新的治疗标准。在临床实践中，高龄患者接受免疫治疗的疗效和安全性如何？免疫单药疗法是否是PD-L1高表达高龄人群的最优治疗方案呢？本期来自医院的蒲兴祥医生带来案例分享，一例PD-L1高表达、驱动基因阴性的晚期NSCLC高龄患者在一线接受信迪利单抗治疗后取得非常好的疗效获益，并且在长期治疗过程中，基本未出现明显不良反应，并通过真实案例来思考和探讨上述疑问。
案例分享
蒲兴祥教授肿瘤学博士主任医师中南大学硕士生导师MD安德森癌症中心访问学者中国肿瘤临床学会（CSCO）青年专家委员会委员中国肿瘤临床学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会委员中国肿瘤临床学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年专家委员会常委中国抗癌协会多原发灶或原发灶不明肿瘤（CMUP)专家委员会委员湖南省免疫学会青年委员会委员湖南省医学会化疗专业委员会青年委员湖南省抗癌协会临床化疗专业委员会委员兼秘书湖南省健康服务协会肿瘤防治分会常务理事兼副秘书长湖南省医学会肿瘤学专业委员会胸部肿瘤内科学组秘书
患者基本情况
患者男性，76岁，离退休工人。年2月25日因“咳嗽、咳痰30余年，声嘶伴头晕1月余”至医院入院治疗。患者既往有“慢性支气管炎”病史30余年，无吸烟史，否认肿瘤家族病史。
入院后完善颈部+胸部+腹部+盆腔增强CT（-03-05）示：1、左上肺跨纵隔肿块，考虑纵隔型肺癌可能性大，并纵隔5、6L、6R、4R区多发淋巴结转移（图1）；2、肝左叶异常强化结节，考虑血管瘤可能性大；3、腹主动脉壁血栓形成；4、颈部CT扫描未见明显异常。骨ECT（-03-13）示：胸5、8锥体异常放射性浓聚灶，考虑骨转移瘤（图2）。头颅MRI未见明显异常。
图1.患者基线时胸部CT
图2.患者基线时骨ECT
病理诊断（-02-21）：（4R）检材凝血块中见少许核大异型细胞，考虑分化较差的癌，建议免疫组化进一步诊断。补充免疫组化报告：CK7（+），NapsinA（-），TTF-1（-），P40（-），CK5/6（-）；（4R）HE结合免疫组化符合分化差的癌，倾向腺癌。基因检测：EGFR、ALK等常见驱动基因阴性（图3）。PD-L1蛋白检测：PD-L1TPS=50%（图4）。
图3.患者基线时基因检测结果
图4.患者基线时PD-L1表达情况
肿瘤标志物(蛋白芯片法C-12)：铁蛋白.81ng/ml，癌抗原.05ku/L，癌抗原.88u/ml。肺功能：中度混合性通气功能障碍，肺通气储备功能重度降低。心功能：左室前负荷降低。
临床诊断：
1、原发性支气管肺癌左上肺腺癌T2N2M1Ⅳ期，胸5、8椎骨转移，PD-L1TPS=50%，EGFR/ALK等阴性；
2、慢性支气管炎。
治疗经过
患者于年3月20日开始接受信迪利单抗单药（mg，q21d）治疗，至年4月12日，患者共接受信迪利单抗单药治疗19周期，目前仍在接受治疗中。治疗3周期后复查CT，疗效评价为部分缓解（PR），后续治疗期间定期复查，患者持续PR（图5）。此外，在长期接受信迪利单抗单药治疗期间，患者基本没有出现明显不良反应。
图5.患者一线接受免疫单药治疗疗效持续PR
病史小结
专家点评
邬麟主任医师博士生导师医院（中南大学湘医院）胸部内二科主任，中南大学肿瘤学博士生导师中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）理事中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委CSCO青年专家委员会常委CSCO罕见肿瘤专业委员会常委湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长湖南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主委湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
当前在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上，免疫治疗已经逐渐取代传统化疗成为新的治疗标准。既往大型随机对照Ⅲ期临床研究数据显示，对于EGFR、ALK阴性、PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC患者，不论是鳞癌还是非鳞癌，均可考虑一线接受免疫单药治疗，而PD-L1TPS＜50%的患者，更多考虑免疫联合治疗，如免疫治疗联合化疗。
在本案例中，患者76岁，为高龄患者，同时EGFR、ALK等常见驱动基因阴性，PD-L1TPS=50%，因此接受一线免疫单药治疗是不错的选择。同时患者也确实取得了非常好的疗效，接受信迪利单抗单药治疗获得持续PR，无进展生存期（PFS）超过1年，且表现出良好的耐受性，基本没有出现明显不良反应，在生活质量上得到保障。
通过本案例，其实也有一些问题值得我们进一步进行思考。比如对于PD-L1高表达的老年患者，免疫单药是否是最优方案？免疫治疗对于超高龄患者的安全性如何？
在年9月，《LungCancer》杂志发表了来自KEYNOTE-、KEYNOTE-和KEYNOTE-研究关于老年患者接受帕博利珠单抗单药疗法的疗效和安全性汇总分析结果[1]，其中老年患者被定义为年龄≥75岁。在3项研究中，共有例PD-L1TPS≥50%老年患者被纳入分析，结果显示，这部分患者接受帕博利珠单抗单药治疗相比传统化疗，具有更为显著的总生存（OS）获益（HR=0.40，95%CI,0.25～0.64）。而汇总分析中共计例PD-L1TPS≥1%的老年患者，虽然同样有OS的获益（HR=0.76，95%CI,0.56～1.02），但相比PD-L1TPS≥50%的患者，OS获益要更小。另外对于接受一线帕博利珠单抗单药治疗的PD-L1TPS≥50%的老年患者，同样具有非常显著的OS获益（HR=0.41，95%CI,0.23～0.73）。
安全性分析显示，与传统化疗相比，帕博利珠单抗单药疗法在老年患者中具有更低的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率（整体：68.5%vs94.3%；≥3级：24.2%vs61.0%）。当然，由于作用机制不同，帕博利珠单抗单药疗法相比化疗，具有更为常见的免疫介导不良事件和输液反应（整体：24.8%vs6.7%；3～4级：9.4%vs0%；但未发生5级不良事件）。
从汇总分析的结果来看，对于驱动基因阴性、PD-L1TPS≥50%的老年NSCLC患者，接受免疫单药治疗的疗效较好，同时安全性良好。尽管在免疫单药疗法的基础上联合化疗或抗血管生成治疗能够提高治疗的有效率，但是治疗相关不良事件的发生率同样也在增加，对于老年患者，我们在注重治疗疗效的同时，更应当